細胞信號轉(zhuǎn)導與腫瘤靶向治療-文庫吧
2024-12-20 15:29 本頁面
【正文】 rb2相互作用激活Ras。此外， 法呢基轉(zhuǎn)移酶 （ farnesyltransferase ）將法呢基轉(zhuǎn)移到 Ras的羧基端也是 Ras激活所必須 的。激活的 Ras募集 Raf到細胞膜，使 Raf能被其它激酶（ Src激酶或 PKC）磷酸化而激活。 Ras在多種腫瘤中發(fā)生突變，持續(xù)激活，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。 當 Raf分子上的 酪氨酸殘基 被 Src激酶或 PKC磷酸化 時， Raf被 激活 。 Raf的下游分子是 MAPK，其中最為突出重要的是 MEK1 和 MEK2，它們被Raf磷酸化而激活， 隨后它們又磷酸化激活下游分子 ERK1 和 ERK2，磷酸化的 ERK1 和 ERK2轉(zhuǎn)位到 細胞核 ， 激活 許多 核內(nèi)靶分子 。 ERK可激活很多靶分子，包括 topoisomerase IIα和 p90RSK， p90RSK是一絲氨酸 /蘇氨酸蛋白激酶，可 磷酸化激活很多轉(zhuǎn)錄因子 如 CREB（ cAMP反應元件結(jié)合蛋白）、 ERα、 IκB/NFκB 和 cFos等。這些轉(zhuǎn)錄因子可 啟動多種癌基因的轉(zhuǎn)錄 ，促進細胞周期、細胞增殖、新生血管生成、抗凋亡。 3. 靶向 PI3K/Akt 和 Ras/MAPK 通路的腫瘤治療 目前有很多 治療策略針對 腫瘤細胞的 生存信號通路 ，包括針對 生長因子及其 細胞表面 受體 的單克隆抗體 、小分子 激酶抑制劑 、細胞內(nèi)信號蛋白質(zhì)分子的 特異性抑制劑 等。 單克隆抗體 針對 循環(huán)系統(tǒng) 生長因子 的單克隆 抗體 可降低腫瘤細胞過度表達的生長因子受體的活性，同時針對 生長因子受體 的 抗體 可防止受體與配體的結(jié)合和受體的激活，是防止生長信號通路激活 最源頭有效 的方法。如 Bevacizumab（貝伐珠單抗）是針對 VEGF的人源化單抗， Cetuximab（ 西妥昔單抗）是針對 EGFR細胞外配體結(jié)合域的單抗。 小分子激酶抑制劑 小分子 RTK抑制劑 可與 ATP相競爭地結(jié)合到受體分子的 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域 上，抑制 RTK的酪氨酸激酶，阻止 RTK介導的信號傳導。 此外， Sorafenib是 多種激酶 的 抑制劑 ，可抑制 Raf、 VEGFR、 PDGFRβ 和 cKit等激酶的活性，導致 MEK 和 ERK活性的下調(diào)。 細胞生存信號抑制劑 ? Sirolimus 及其類似物 everolimus、 temsirolimus 和 AP23573是 mTOR的小分子抑制劑。 ? Tamoxifen是非類固醇 抗雌激素， 用于治療雌激素受體陽性的乳腺癌。此外， Tamoxifen也可抑制PKC活性，對 PI3K/Akt信號途徑有抑制作用。 ? Enzastaurin是 PKCβ抑制劑，也可抑制 GSK3β, ribosomal S6 和 Akt 的磷酸化，從而抑制PI3K/Akt信號途徑。 ? Tipifarnib 和 lonafarnib是法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，抑制 Ras法尼基化， 導致 Ras/MAPK信號通路的抑制。 ? Bortezomib是蛋白酶體抑制劑，可 抑制 NFkB的活性，與 lonafarnib聯(lián)合，可導致 pAkt水平的下調(diào)。 Wnt是一分泌型糖蛋白家族，激活信號傳導，穩(wěn)定 βcatenin（連環(huán)蛋白）。 Wnt/βcatenin 信號通路 失調(diào) 導致許多 靶基因 （ cmyc, cyclin Dmetalloproteinases 和 VEGF ） 持續(xù)轉(zhuǎn)錄，細胞增生和腫瘤發(fā)生。 4. Wnt/βcatenin 信號通路與腫瘤的發(fā)生及其治療 Wnt/βcatenin 信號通路 在沒有 Wnt刺激時， βcatenin的絲氨酸 /蘇氨酸殘基被 Casein激酶 和 GSK3β磷酸化 ，支架蛋白Axin 和 APC促進 βcatenin與激酶的相互作用，這些蛋白質(zhì)分子形成 βcatenin 降解復合物， 使磷酸化的 βcatenin 被 βTrCP識別、 泛素化、 被 蛋白酶體 降解。此時， Tcf 與 Groucho相互作用，形成復合物， 抑制 Wnt 靶基因的轉(zhuǎn)錄。 當有 Wnt刺激 時，誘導 Dsh磷酸化， GSK3β活性降低， 抑制 βcatenin磷酸化 和 降解， 使 βcatenin在細胞質(zhì)內(nèi) 積累 ， 轉(zhuǎn)位 到 核內(nèi) ，與 Tcf結(jié)合，解除其轉(zhuǎn)錄抑制作用， 激活 靶基因 轉(zhuǎn)錄。 腫瘤中 Wnt信號通路分子常有遺傳的、后生的異常
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