細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤靶向治療(編輯修改稿)
2025-01-31 15:29 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 表達變化，針對此信號通路的 治療策略 將是 阻止 βcateninTcf 復(fù)合物的形成，抑制 Wnt 靶基因的轉(zhuǎn)錄。 靶向 Wnt/ βcatenin 通路的腫瘤治療 靶向 Wnt/ βcatenin 通路的主要治療策略是增強 βcatenin 的 蛋白酶體降解 過程， 抑制 其在細胞質(zhì) 積累 、 轉(zhuǎn)位到核內(nèi) 、激活靶基因的表達。 βcatenin蛋白水平的調(diào)節(jié) Wnt/βcatenin信號通路的許多蛋白都是 負調(diào)節(jié)分子 （如 APC 和 Axin），具有抑制腫瘤的功能。APC分子的 βcatenin 結(jié)合域 足以具有腫瘤抑制活性，基于這一結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，構(gòu)建了重組腺病毒 AdCBR，可組成性 表達 APC分子的 βcatenin結(jié)合域 。 AdCBR可 抑制 βcatenin的 積累 和 核轉(zhuǎn)移 ，抑制 βcatenin/Tcf的 反式激活作用 ，使腫瘤細胞 生長抑制、凋亡， 是一有效的抗腫瘤藥物。 此外，負調(diào)節(jié)因子 Idax、 Axam 和 ICAT可抑制 APC、 βcatenin 和 Axin 發(fā)生突變的腫瘤細胞增生，具有治療腫瘤的作用。 βcatenin蛋白酶體降解過程的激活 βcatenin在細胞質(zhì)中的 積累 是 Wnt/βcatenin信號通路激活的 關(guān)鍵 ，細胞質(zhì) βcatenin穩(wěn)定性由Skp1/Cull1/F box (SCF) 泛素化裝置 調(diào)節(jié)?；谶@一觀點， Ecadherin 的 βcatenin結(jié)合域與 βTrCP泛素化蛋白連接酶形成重組分子，使穩(wěn)定的 βcatenin突變體被募集到 SCF 泛素化裝置上，致使被泛素化和降解。 反義核酸、 RNA干擾降低 βcatenin的表達 Wnt信號通路異常的 腫瘤 大多表現(xiàn)出 β catenin 水平增加 ， 反義核酸 、 RNA 干擾 可消除或 降低 β catenin 水平，從而 阻止 腫瘤組織過度激活的 Wnt信號通路 。 抗癌藥的作用 目前，有很多抗癌藥正在試驗中，有些已被FDA批準使用，其中最為突出的是非類固醇抗炎癥藥物（ NSAIDs ），包括選擇性的 COX2（環(huán)加氧酶） 抑制劑 。腫瘤細胞 βcatenin 高水平與COX2過表有關(guān)， NSAIDs的腫瘤治療作用與其對 COX2的直接抑制作用有關(guān)。 臨床前試驗表明 NSAIDs 和其它幾種抗癌藥可靶向 Wnt信號通路，包括 Indomethacin、 Sulindac 及其代謝物、 Aspirin 及其衍生物、 Glivec/Gleevec、Bcr和 Endostatin。 ? Bcr對 Wnt/ βcatenin 通路有 負調(diào)節(jié) 作用，可與 βcatenin形成復(fù)合物，對 cMyc表達具有負調(diào)節(jié)作用。 ? Endostatin是一血管生成抑制蛋白，對 APC突變的大腸癌細胞中的 Wnt/ βcatenin 通路具有 抑制作用，誘導(dǎo)凋亡。 ? GnRH（促性腺激素釋放激素）類嵌合蛋白 近年在腫瘤靶向治療研究中的一個策略之一是構(gòu)建和使用嵌合蛋白 ， 嵌合毒素 是一類可以識別和摧毀過表達某種受體的腫瘤細胞的靶向藥物，這些分子是用 基因融合技術(shù) 構(gòu)建的、由 靶向結(jié)構(gòu) 和 細胞殺傷結(jié)構(gòu) 組成。目前已經(jīng)開發(fā)出一類以 GnRH類似物為靶向結(jié)構(gòu)的嵌合蛋白。由于大多數(shù)腫瘤表達 GnRH受體，因此， GnRH類嵌合蛋白可以靶向并殺傷腫瘤細胞，在腫瘤治療中具有很好的發(fā)展前景。 ? Dab2 蛋白的 缺乏 可導(dǎo)致核內(nèi) βcatenin水平增高 和βcatenin/Tcf/LEF1誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，因此，使腫瘤細胞過表達 Dab2也是一種有效的治療策略。 ? CHOP (GADD153) 屬于 C/EBP轉(zhuǎn)錄因子 家族，可與 C/EBP家族中的其它成員分子形成 二聚體 ，影響它們的 DNA 結(jié)合及反式作用功能。研究發(fā)現(xiàn)，CHOP能與 Tcf 結(jié)合 ，從而抑制 Tcf 結(jié)合到 DNA 反應(yīng)元件上，因此， CHOP是 Wnt/Tcf 通路的特異性抑制因子。 二、細胞凋亡與腫瘤發(fā)生及其治療 細胞凋亡（ apoptosis） 是 1972年由 Kerr JFR 等首先提出的，是指在一定的條件下，細胞接受某種 信號的刺激 后，自行 控制發(fā)生 的 自殺死亡過程 。這是機體清除多余、變異或癌變細胞的一種主動的生理過程，在保持機體的自身穩(wěn)定，調(diào)節(jié)細胞增殖和惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。 （一）細胞凋亡的概念 細胞在發(fā)生凋亡過程中體積變小，胞漿濃
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