【文章內容簡介】 312Y323Y323T447T447T305T305T305S123S123Y312Y312Y323Y323T447T447AKT蛋白家族的結構特征 GFPI(4 ,5 )P 2p85 p110PI(3 ,4 ,5 )P 3PHRT KPI 3 k i n a s ePDK1IL K P DK 2k i n a s e re g u l a to ryT 3 0 8s4 7 3abc dPHk i n a s e re g u l a to ryT 3 0 8s4 7 3I n a ctiv eAKT蛋白的激活機制 p110 p85Ak tBADCas p a s e 9CR EBCR EB CR EBNF κ BFKHRFKHR14 3 3IKK αI κ BNF κ BI κ BPDK1死亡基因F a s LBim生存基因c I AP 1c I AP 1生存基因Bcl 2m c l 1釋放 Cy tCCas p a s ec a s c a d eRec e p t o r死亡基因生存基因生存基因PI3K－ AKT途徑對細胞生存的調控機制 AKT β c a te n i n β c a te n i nβ c a te n i nG SK 3 G SK 34E BP1p70s 6 km T O Rm RNA T ra n s l a t i o n C y lc li n DL E FA F XA F X14 3 3p21CI P 1p27KI P 1p27KI P 1Ak tCREBp21CI P 1?p27KI P 1C y lc li n Dd e g ra d a ti o nPI3K－ AKT途徑對細胞周期進程的調節(jié) AKT通路 ? AKT對細胞生存和抗凋亡的調控機制 ? AKT對細胞周期驅動的調控機制 ? 端粒酶逆轉錄酶 ? 雄激素受體 ? 雌激素受體 ? AKT對凋亡基因和抗凋亡基因的調節(jié) ? AKT直接磷酸化前凋亡基因 ?Cyclin D的調節(jié) ?P27 PI3K－ AKT通路失控與人體腫瘤 ? 基因擴增 ? PI3K上游調節(jié)物的激活 ? PIP3磷酸酶 （ PTEN） ?PI3K基因的擴增 ?AKT基因的擴增 ?PIK3CA突變 死亡受體信號轉導途徑 TNF、 FasL、 Apo3L等能激活死亡受體， 通過一些信號轉導導致細胞凋亡。 Fas/CD95 FasL Daxx FADD Ask1 JNK MKK7 bcl2 Caspase8/10 Cyto C caspase6 TRADD FADD TRADD tBid Bid RIP caspase3 Caspase9 Apaf1 IAP NFkB NFkB IkB IKK NIK TRAF2 caspase2 Ask1 TRADD TRADD RIP TRAF2 FADD LaminA Actin Fodrin Gas2 ICAD CAD PARP CAD caspase7 Caspase8,10 Cell shrinkage Membrane blebbing DNA fragmentation DNA repair TNF DR3 APO APO3L FLIPs IkB TNFR1 FLIPs APO3L DR4/5 Mitochondria DNA損傷后的信號轉導途徑 G1/S檢查點 G2/M檢查點 Growth factor withdrawal GSK3β CyclinD SKP2 p16 p15 p27 DP1 p21 p53 Cdc25A E2F Rb abl CyclinE CDK2 SCF? SKP2 ATM/ATR CDK4/6 E2F DP1 Rb HDAC Smad4 smad3 Replicative Senescence TGFβ DNA damage Replicative Senescence Ubiquitination Ubiquitination OFF p ON S phase genes: Cyclin E, E2F1, Cdc2, cyclinA, DHFR, TK etc G1 R S phase G1 checkpoint DNA DNAPK Cdc25B/C MDM2 p53 chk2 Wee1 1433Q CHK1/2 Cdc2 ATM/ATR Myt1 BRCA1 PIK1 MDM2 p19Art p53 GADD45 p21 P300/PCAF 1433Q p90rsk G2 Phase cyclinB M Phase G2 checkpoint Wnt信號轉導途徑 Wnt信號轉導途徑激活導致 Catenin的穩(wěn)定性增加，促進細胞增殖。 APC的失活導致 Wnt信號激活。 TGFB/BMP Bcatenin Cadherin Wnt Frizzled APC Axin Bcatenin GSK3 TAK1 NLK NLK CamKII PKC JNK GSK3 CK1 Dsh Bcatenin Bcatenin HDAC Bcatenin Targets SOX Groucho CBP PP2A TCF TCF Genes ON Genes ON BTrCP 應激性因子刺激的信號轉導途徑 一些應激性刺激如 UV、 H2O熱等作用于細胞， 細胞將通過應激性信號轉導途徑將這些信號傳遞 至核內，調節(jié)一些基因的表達，對這些細胞外信 號作用反應。 The Mitogenactivated Protein Kinase Cascades 抗信號轉導治療策略 腫瘤生物學與抗癌藥物發(fā)展 ? 上世紀 5060年代 腫瘤由快速分裂的細胞構成；腫瘤細胞處在不斷的周期性分裂中；腫瘤細胞在一定程度上是免疫“異物” （烷化劑） ? 上世紀 6070年代 腫瘤中分裂細胞所占百分比高 （抗代謝、抗生素、抗微管藥物） ? 上世紀 90年代以來新靶點藥 癌基因、信號轉導、血管生成、永生化 （ Herceptin, Glivec, Iressa, Avastin, C225, Sutent, Sorafenib 新靶點抗腫瘤藥物的成功經(jīng)驗 ? Herceptin (抗體） ? Rituximab (抗體） ? Glivec （小分子） ? Iressa （小分子） ? ImC225 (抗體） ? Tarceva（小分子） ? Avastin (抗體） ? Sutent (小分子 ) ? Sorafenib (小分子 ) HER2高表達乳腺癌 B細胞淋巴瘤 慢性粒細胞白血病 EGFR突變肺癌 EGFR表達的結直腸癌 EGFR表達腫瘤 VEGF高表達結腸癌 晚期腎癌 BRaf晚期腎癌 受體酪氨酸激酶信號途徑的抑制劑 Inactive Apoptosis Receptor Tyrosine Kinase Signal Pathway Inhibitors MAPK Growth Factor SOS RAS Growth Factor Receptors M E K Akt/PKB P I3 K P D K’s Active PI4,5P2 PI3,4,5P3 GSK3 Proliferation Survival x x Raf 1983 1984 1985 1987 1988 1989 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1998 2022 2022 2022 EGFR抗 體 C225 抗瘤作用 EGFR cDNA的 克隆 EGFR cDNA的 克隆 人 HER2 序列發(fā)表 乳腺癌 中 HER2 擴增 C225由 Hybridtech 公司 Phase I HER2抗 體 4D5和 2C4抗瘤 作用發(fā)現(xiàn) 人鼠嵌合 型 C225 的發(fā)展 HER2抗 體 phase I HER2抗 體 phaseII HER2抗 體 phase III ImClone 公司開發(fā) C225 EGFR小 分子抑制 劑發(fā)現(xiàn) C225 抗體 phase I EGFR小 分子抑制 劑抗瘤 作用 FDA批準 HER2抗 體 日本批準 EGFR小 分子抑 制劑 FDA批準 EGFR的小 分子抑制 瑞士批準 C225 FDA批準 C225 Lilly公司并 了 hybridtech, 停了 C225的 開發(fā) 1. 靶向生長因子 針對血管內皮生長因子的抗體 Avastin 2. 靶向生長因子受體 針對 HER2受體的抗體 Herceptin, EGFR抗體C225, VEGFR2的抗體 DC101 3. 靶向生長因子受體酪氨酸激酶 針對 EGFR激酶的 Iressa, Tarceva, 針對VEGFR等多靶點的 Sutent， Sorafenib等 IRESSA ? IRESSA 口服 EGFR酪氨酸激酶抑制劑 ? IRESSA 第一個被批準的 EGFR酪氨酸激酶抑制劑，治療進展期 NSCLC ? IRESSA 的作用機制不同于細胞毒性化療 Tumour response and disease control rates IDEAL 1 IDEAL 2 0 10 20 30 40 50 60 Objective response Disease control Patients (%) Objective response, plete plus partial response Disease control, objective response plus stable disease Fukuoka et al 2022。 Kris et al 2022 ? NSCLC的 EGFRTK 結構域 (exons 1824) 30多個突變 ? Lynch 等發(fā)現(xiàn) 8/9 (89%)病例有很好的效果 (50% 腫瘤縮小 )，而這些腫瘤都有 EGFRTK 突變 ? Paez et al noted that: – NSCLC的 EGFRTK突變的頻率相關于 女性，腺癌和日本族 – 5 病例 IRESSA有效的病例中 5例有 EGFRTK突變 EGFRTK mutations and response to IRESSA 抗 EGFR受體的抗體 C225（ 1） Erbitux (Cetuximab) 針對 EGFR受體胞外區(qū)的嵌合型的小鼠單克隆抗體。 人鼠嵌合型抗體 C225與 EGF受體結合親和性高。 能阻止配體與 EGFR受體結合。 阻斷配體誘導的酪氨酸激酶活性。 刺激受體的內化。 C225干擾細胞周期演進障礙即 G1停止。 G1期停止的誘導伴隨 P27的上調。 在某些細胞中， IMC－ C225能誘導細胞凋亡。 抗 EGFR受體的抗體 C225（ 2） 329例 Erbitux單藥或聯(lián)合 Irinotecan，治療結直腸癌，其中 40%是草酸鉑治療失敗的。結果生存時間延長的中位時間是單藥 ，聯(lián)合治療為 月。 138例的另一臨床研究結果為 15%有效， Irinotecan治療失敗的 12%有效。 主要的副作用 皮膚紅疹，乏力，腹瀉，腹痛，嘔吐，發(fā)熱等 針對 HER2受體的抗體 He