【文章內(nèi)容簡介】 細胞代謝功能障礙 一、細胞外信號發(fā)放異常 （一） 神經(jīng)體液因子分泌異常增多 /減少 —— 配體減少 原因： 配體產(chǎn)生減少 配體拮抗因素過多 舉例： 胰島素分泌不足 產(chǎn)生抗胰島素抗體 糖尿病 生長 激素分泌過少 侏儒 機制： 受 體、信號通路過度激活 導致細胞功能代謝紊亂 舉例： 甲狀腺素分泌過多 甲亢 腦內(nèi)谷氨酸釋放增多 神經(jīng)興奮毒性作用 缺血 谷氨酸 ↑ 谷氨酸 /天冬氨酸受體 NMDA過度激活 Ca2+內(nèi)流 ↑ 激活脂酶 蛋白酶 細胞死亡 機制： 多種神經(jīng)內(nèi)分泌因子產(chǎn)生異常 通過各自受體激活相應信號轉導通路 舉例： 心臟泵功能 ↓ 心輸出量 ↓ 激活 交感神經(jīng)興奮、腎素 血管緊張素系統(tǒng) 兒茶酚胺、血管緊張素 Ⅱ 、醛固酮、 ADH生長因子 細胞因子分泌增多 受體 激活信號轉導通路 增強心肌收縮力 增加回心血量 維持心泵功能 保證重要臟器血供 導致心肌舒縮功能 ↓ 誘導心肌細胞凋亡 促進心力衰竭發(fā)生 （二）病理性 /損傷性刺激 病原體感染 + 宿主細胞表面病原體受體 Toll樣受體介導 相關膜表面分子 激活細胞內(nèi)信號轉導通路 引起免疫反應、炎癥反應 通 過 Toll樣受體介導 Toll樣受體 研究果蠅胚胎發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)有一個基因 (dToll)決定果蠅背腹側分化，其編碼的一種 跨膜受體蛋白稱為 Toll受體 (Toll receptor) 人 Toll蛋白 (hToll)的氨基酸序列 因與果蠅 Toll蛋白 結構高度同源 故稱之為 Toll樣受體 (Toll like receptor, TLR) 在病原體感染和炎癥反應中起重要作用 Toll樣受體 —— 屬于 I型跨膜受體 胞外區(qū) —— 可識別病原體結構部分 三部分組成 跨膜段 —— 參與控制配體對 TLR胞內(nèi) 負責信號轉導結構區(qū)的激活 胞內(nèi)區(qū) —— Toll樣蛋白向下游進行信號 轉導的核心元件 Toll樣受體 —— 通過識別病原微生物 —— 偶聯(lián) 信號轉導途徑 —— 激活天然免疫細胞 —— 作用機制 產(chǎn)生大量炎癥因子、炎癥介質(zhì) —— 導致 一系列免疫炎癥反應 Toll樣受體 —— 屬于 I型跨膜受體 胞外區(qū) —— 可識別病原體結構部分 三部分組成 跨膜段 —— 參與控制配體對 TLR胞內(nèi) 負責信號轉導結構區(qū)的激活 胞內(nèi)區(qū) —— Toll樣蛋白向下游進行信號 轉導的核心元件 LPS + TLR4CD14MD2復合物 （ LPS受體） 巨噬細胞 中性細胞表面 胞內(nèi)去 連接蛋白 MyD88 激活 IL1受體連接蛋白 LRAK 啟動 炎細胞內(nèi)信號轉導通路 激活 多種酶 轉錄因子 1） 激活轉錄因子 NFκB 特點： 參與炎癥免疫反應重要轉錄因子 結構： NFkB二聚體 — 抑制性蛋白 lκB 無活性 位胞漿中 激活： LPS IL1 TNFαR 激活 IκB激酶（ IKK IkK) IκB磷酸化 抑制性蛋白 lκB解離 NFkB NFKb入核內(nèi) 調(diào)解參與 炎癥基因表達 IL2 TNF 趨化因子 黏附分子 NO合成酶 參與炎癥反應 TLR (Tolllike Receptor) TLR4 MyD88 IRAK TOLLIP TRAF6 MAPKK TAK p IKK p MAPK IΚB TNF IL1 單核巨噬細胞 NFΚB CREB AP1 LPS 2） 激活絲裂原激活蛋白激酶 MAPK家族 特點： 通過磷酸化級聯(lián)反應激活 家族酶： 細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶 ERK cjunN端激酶 JNK /應激激活蛋白激酶 SAPK p38MAPK 激活： 三級酶促級聯(lián)反應 （ MAPKKK→MAPKK→MAPK) LPS 促炎細胞因子 R 激活 MAPK— JNK P38MAPK 磷酸化激活轉錄因子 LPS TLR4 MyD88 TIRAP IRAK TRAF6 IKK I?B/NF?B MAPKK MAPK (P38, JNK/SAPK) MyD88依賴性炎癥基因轉錄 IFN ? TNF? IL1? IL6 MAPKKK NF?B 炎癥細胞活化及炎癥介質(zhì)泛濫的機制示意圖 1） DNA損傷性刺激 離子射線 紫外線 活性氧 化學致癌物 化學致畸物 2） DNA非損傷性刺激 缺氧 創(chuàng)傷 營養(yǎng)不足 滲透壓改變 血流 切應力 激活： 通過 絲裂原激活蛋白激酶 MAPK家族信號轉導通路 刺激信號 激活 JNK P38MAPK通路 調(diào)解基因表達改變 特定蛋白改變 產(chǎn)生細胞保護 /誘導細胞死亡 二、受體 /受體后信號轉導異常 （一） 受體異常 原因： 編碼受體基因突變 免疫學因素 繼發(fā)性改變 機制： 特定信號轉導過程減弱或中斷 激素抵抗征 類型： 遺傳性受體病 自身免疫性受體病 繼發(fā)性受體異常 受體異常 特點 受體數(shù)量減少 受體親和力降低 受體阻斷型抗體的作用 受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷 受體功能缺陷 受體后信號轉導蛋白的缺陷 1．遺傳性受體病 1） 受體缺陷 原因：基因突變 受體數(shù)量減少 受體功能障礙 特點： 激素抵抗征 相應激素水平無明顯降低 臨床： 表現(xiàn)為該激素減少癥狀 體征 類型： 家族性腎性尿崩癥 雄激素抵抗征 （ 1） 家族性腎性尿崩癥 DNI