細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥學(xué)ppt課件-資料下載頁
2025-01-05 16:20本頁面
【正文】 。 設(shè)計(jì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物需注意的： 1. 針對(duì)的信號(hào)途徑是否在生理過程中普遍存在，決定其毒副作用； 2. 藥物本身的選擇性，對(duì)信號(hào)分子的特異性越高，毒副作用越小。 各種蛋白激酶的抑制劑是廣泛用于抗腫瘤，藥物對(duì)靶酶的作用方式： 1. 調(diào)節(jié)酶量，使酶的合成增加或減少 2. 調(diào)節(jié)酶的活力，包括激動(dòng)劑、抑制劑、輔酶等 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)： 在以前的藥物研發(fā)模式中，主要遵循“一個(gè)藥物、一個(gè)基因、一種疾病”的模式，這是導(dǎo)致 70%的新藥在臨床試驗(yàn)失敗的主要原因。實(shí)際上，臨床上的多種慢性病如腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、老年性癡呆、炎癥等都是多基因、多因素作用的疾病，僅根據(jù)單一作用靶點(diǎn)難以達(dá)到良好治療的效果。 是基于系統(tǒng)生物學(xué)的理論，對(duì)生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析，選取特定信號(hào)節(jié)點(diǎn)（ Nodes）進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)的新學(xué)科。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)對(duì)信號(hào)通路的多途徑調(diào)節(jié)，提高藥物的治療效果，降低毒副作用，從而提高新藥臨床試驗(yàn)的成功率，節(jié)省藥物的研發(fā)費(fèi)用。 二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向抗腫瘤藥物 ? 酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ? 死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ? DNA損傷 checkpoints（檢查點(diǎn)）途徑 ? 應(yīng)激激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ? JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ? Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 新靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的成功經(jīng)驗(yàn) ? Herceptin (抗體） ? Rituximab (抗體） ? Glivec （小分子） ? Iressa （小分子） ? ImC225 (抗體） ? Tarceva（小分子） ? Avastin (抗體） ? Sutent (小分子 ) ? Sorafenib (小分子 ) HER2高表達(dá)乳腺癌 B細(xì)胞淋巴瘤 慢性粒細(xì)胞白血病 EGFR突變肺癌 EGFR表達(dá)的結(jié)直腸癌 EGFR表達(dá)腫瘤 VEGF高表達(dá)結(jié)腸癌 晚期腎癌 BRaf晚期腎癌 伊馬替尼 Imatinib （格列衛(wèi) Gleevec） 伊馬替尼（ Imatinib）是一種用于治療費(fèi)城染色體（ Ber－ Abl）陽性的慢性骨髓性白血病 (簡(jiǎn)稱 CML)成人患者的急變期、加速期和干擾素治療失敗后的慢性期的口服藥物。 ? 抑制細(xì)胞膜上 PDGFR (RasRafMEK ) ? Ckit受體激酶 (JakSTAT) ? 細(xì)胞內(nèi) BcrAbl酪氨酸激酶 (PI3KAkt) 與癌細(xì)胞增殖、凋亡和血管形成等有關(guān) 吉非替尼 Gefitinib （ Iressa） 又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。 ? 抑制細(xì)胞膜上 EGFR (RasRafMEK 和 PI3KAkt) 與癌細(xì)胞增殖、凋亡和血管形成等有關(guān) 三、抗抑郁藥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與藥物作用靶點(diǎn) 參與抑郁癥的信號(hào)途徑主要有： cAMP, MAPK途徑、鈣調(diào)蛋白激酶。 常用的抗抑郁藥：三環(huán)類抗抑郁藥（丙咪嗪）和單胺氧化酶抑制劑（苯乙肼）。 機(jī)理：阻斷減少突觸前膜對(duì)生物胺的回收和降解，使突觸后去甲腺素、 5羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)營養(yǎng)因子濃度增高，起到抗抑郁作用 。 參與抑郁癥的信號(hào)途徑主要有： cAMP, MAPK途徑、鈣調(diào)蛋白激酶。 ? 抗抑郁藥 5羥色胺和去甲腎上腺素上調(diào) G蛋白偶聯(lián)受體 激活 cAMPPKA途徑 基因轉(zhuǎn)錄 調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和神經(jīng)可塑性。 ? 抗抑郁藥可以引起神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子和生長(zhǎng)因子等改變，作用于 MAPK途徑 ： RasMAPKErk活化核糖體 S6激酶，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。 ? 抗抑郁藥還可以激活 PLC，激活 IP3途徑 ，促進(jìn) Ca2+釋放，激活鈣調(diào)蛋白相關(guān)激酶，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。 促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、存活和神經(jīng)可塑性的基因表達(dá)，改善抑郁癥狀。 四、抗糖尿病藥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與藥物作用靶點(diǎn) 糖尿病發(fā)生的信號(hào)機(jī)制與胰島素的治療作用 胰高血糖素樣肽 1（ GLP1）激活與胰島 β細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)途徑，刺激胰島素分泌。 目前治療糖尿病兩大類藥： 1） GLP1類似物； 2） DPP4抑制劑。 活化 GLP1 滅活 GLP1 DPP4 （ +） 激動(dòng)劑激活 AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶 )信號(hào)途徑，可以促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 4（ GLUT4）易位。 AGE/RAGE介導(dǎo)的信號(hào)途徑是糖尿病并發(fā)癥防治的新靶點(diǎn)，常用的阻斷藥： sRAGE和 RAGE的抗體 糖尿病慢性并發(fā)癥 糖基化產(chǎn)物（ AGE） 炎癥反應(yīng)，動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病視網(wǎng)膜病變 高血糖 RasMAPK途徑 NFκB信號(hào)途徑 五、抗心血管疾病藥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與藥物作用靶點(diǎn) Rho激酶介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞收縮，促進(jìn)增殖和遷移，促進(jìn)炎癥細(xì)胞移動(dòng) （鹽酸法舒地爾） 血管緊張素 II和 內(nèi)皮素 1阻斷 Ras途徑 去甲腎上腺素 激活 Ras途徑 G蛋白與感染性疾病 G蛋白在細(xì)菌毒素的作用下發(fā)生化學(xué)修飾而導(dǎo)致功能異常是一些細(xì)菌感染致病的分子機(jī)制。這些疾病包括霍亂、破傷風(fēng)等等。 思考題 1. 什么是信息分子（ messenger molecules） ,它可以分為幾類 ? 2. 何為第一信使 (first messenger)、第二信使 (secondary messenger) 、第三信使 (third messenger),常見的第二信使有哪些 ? 3. 何為受體 (receptor)，分為哪幾類，其結(jié)構(gòu)和功能是什么 ,作用特點(diǎn)有哪些？ 何為 G蛋白 (G protein)，其組成和功能各是什么？ 4. 常見的信息的傳遞途徑有哪些？說說 cAMP蛋白激酶信息傳遞途徑的基本過程。 5. 說說腎上腺素促進(jìn)糖原分解的信息傳遞途徑。 6. 試從信號(hào)途徑闡述糖尿病藥物設(shè)計(jì)原理。 7. P140三道參考題。
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