【正文】 多種胰島素受體基因突變 受體合成減少 靶細(xì)胞 受體與配體親和力降低 對胰島素反應(yīng)喪失 受體 PTK活性降低降解快 特點(diǎn)：女性多見 血存在抗胰島素受體抗體 阻斷胰島素與受體結(jié)合 效應(yīng) 特點(diǎn)：肥胖 — 餐后血糖 ↑血胰島素 ↑ IR下調(diào) — 靶細(xì)胞對胰島素敏感性 ↓ 二、腫瘤 (Tumour) 惡性腫瘤細(xì)胞特征： 高增殖、低分化、轉(zhuǎn)移能力 Tumour信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特點(diǎn) ： 增殖 細(xì)胞生長 早期 分化 基因改變調(diào)控 分化成熟 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 凋亡 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞 增殖失控 分化受阻 控制細(xì)胞黏附 凋亡障礙 晚期 基因改變 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 控制細(xì)胞運(yùn)動(dòng) 腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移 機(jī)制： 促進(jìn)細(xì)胞增殖 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng) 抑制細(xì)胞增殖 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱 腫瘤細(xì)胞過度增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) —— 腫瘤細(xì)胞不受調(diào)控的無限增殖 原因： 1）刺激細(xì)胞生長 信號通路持續(xù)激活 2）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失活 （一）促細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng) 生長因子產(chǎn)生增多 受體的改變 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白改變 1. 促細(xì)胞增殖因子產(chǎn)生增多 特點(diǎn)： 自分泌機(jī)制 腫瘤組織能分泌生長因子 類型： 轉(zhuǎn)化生長因子 TGF_α 血小板衍生生長因子 PDGF 成纖維細(xì)胞生長因子 FGF 機(jī)制： 配體 —— 生長因子 自分泌 受體 —— 腫瘤細(xì)胞 自身增殖 ① 某些生長因子受體表達(dá)異常增多 多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼 EGFR的 原癌基因 cerbB擴(kuò)增及 EGFR過度表達(dá) EGFR EGF EGFR 腫瘤細(xì)胞 反應(yīng)增強(qiáng) 增殖 ↑ TGFα R TGFα 多種腫瘤組織中 VEGFR FGFR PDGFR↑ 促血管形成 ②突變使受體組成型激活 多種腫瘤組織中證實(shí)有 RTK的組成型激活 RTK— 酪氨酸蛋白激酶受體 — 缺失 N端配體結(jié)合區(qū) →非配體依賴性 受體持續(xù)激活 →刺激細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化 突變率最高： 小 G蛋白 Ras激活型突變 小 G蛋白特點(diǎn)： α 亞基 單鏈 分子量小 能與 GDP GTP結(jié)合 具 GTP酶活性 包括 — Ras Rho Rab家族 作用： Ras酶偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)起重要作用 絲裂原激活蛋白激酶系統(tǒng) MAPK Rho參與對肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架調(diào)控 Rab參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)膜泡運(yùn)送 細(xì)胞膜 生長因子 GFR GRB2 Ras GDP Ras GTP GEFsos Raf MEK ERK 基因表達(dá) 細(xì)胞增殖 SHC GTPase Ras 腫瘤 Ras突變 — 甘氨酸 — 其他氨基酸替代 GTPase↓ GTP 過度激活 細(xì)胞過度增殖 腫瘤形成 RafMAPKKK MEKMAPKK ERK細(xì)胞外信號調(diào)控蛋白激酶 （二）抑制細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱 生長抑制因子受體減少、喪失 受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常 細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失 細(xì)胞過度增殖、腫瘤形成 SARA Smad2 Smad4 PSTK活性受體 靶基因轉(zhuǎn)錄 TGFβR Smad4 Smad2 抑制 CDK4表達(dá) P P 細(xì)胞膜 胞漿 核膜 （ TGFβ） 2 TGFβ途徑 —— 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 誘導(dǎo) P1 P21 P27產(chǎn)生 細(xì)胞阻滯 G1 三、心肌肥厚和心力衰竭 促增殖信號增多： 機(jī)械信號 —— 心肌負(fù)荷過重 牽張刺激 激素信號 —— NE、 AngII、 ET1 體液因子 —— TGF、 FGF 參與信號通路 參與心肌肥厚發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 參與心力衰竭發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 （一） 參與心肌肥厚發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 激活 PLC— PKC通路 四條通路 激活 cAMPPKA通路 激活 MAPK家族的信號通路 激活 PI3K通路 GPCR 胞膜 Ca2+ 離子通道 Ca2+↑ IP3 DAG Gq PI PLC PKC Biologic responses 去甲 AngⅡ G R R 基因表達(dá)增加 心肌和血管平滑肌增生 細(xì)胞內(nèi) Ca2+庫 PLC— PKC通路 cAMP——PKA通路 去甲 Gs AC Gs cAMP 心肌細(xì)胞膜 Ca 2+通道磷酸化 PKA Ca 2+內(nèi)流 ↑ 心肌收縮力 ↑ 心肌肥大 PKA入核 磷酸化為轉(zhuǎn)錄因子 cAMP反應(yīng)元件 (CRE)結(jié)合蛋白 CREB CREB + (CRE) 激活靶基因轉(zhuǎn)錄 MAPKK MAPK (P38, JNK/SAPK) MAPKKK NF?B磷酸化 MAPK家族 通路 生長因子 AngⅡ 調(diào)節(jié)基因表達(dá) 心肌細(xì)胞增殖 ↑ 心肌肥大 PIP2 PIP3 激活蛋白激酶 B(PCB） /AKT 磷脂酰肌醇 3激酶（ PI3K) PI3KAKT通路 牽拉刺激 細(xì)胞因子 心肌細(xì)胞增殖、基質(zhì)增多沉積 Gs 小 G 激活 磷脂酰肌醇（ PI） 3位羥基磷酸化 （二） 參與心力衰竭發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 原因 心肌負(fù)荷過重 心肌收縮力減弱 心肌梗死 組織血液灌注不足 心瓣膜病 機(jī)制 促炎細(xì)胞因子過度表達(dá) TNFα 神經(jīng)激素 去甲、血管緊張素 Ⅱ 結(jié)果 β腎上腺素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng) 腎上腺素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 去甲 ↑ Gs AC Gs cAMP 心肌細(xì)胞膜 Ca 2+通道磷酸化 PKA Ca 2+內(nèi)流 ↑ 心肌收縮力 ↑ 正性肌力作用 心輸出量減少 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷 交感神經(jīng) ↑ 去甲 ↑↑ 受體下調(diào) 受體 — G蛋白解耦聯(lián) 正性肌力作用 ↓ 心力衰竭 凋亡指數(shù) —— 凋亡細(xì)胞數(shù) /每 100個(gè)細(xì)胞 心力衰竭 —— 達(dá) ％ ( N:~%） 影響因素 —— 去甲腎上腺素、血管緊張素、 TNFα β腎上腺素受體（ β1AR) TNFα+心肌 TNFR1 激活 caspase酶家族 凋亡 1． G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)特征為跨膜 A． 4次 B． 5次 C． 6次 D． 7次 E． 8次 2．具有 GTP酶活性的 G蛋白是 A． Gα B． Gβ C． Gγ D． Gg E． Gi 4．三磷酸肌醇促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋出 A． H+ B． Na+ C． K+ D． Ca2+ E． Fe3+ 5．甘油二酯與鈣協(xié)調(diào)促進(jìn)下列何種蛋白激酶活化？ A． PKA B． PKB C． PKC D． PKD E． PKE 思考題 ？ 。 、脫水的發(fā)生機(jī)制。 促腫瘤細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)的機(jī)制。 ？ Thanks