【正文】 常見核苷酸抗代謝物及其作 用機(jī)理。 ? 了解：核苷酸的合成代謝和分解代謝過 程，核酸的消化與吸收。 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 核苷酸代謝 核苷酸抗代謝物 抗腫瘤藥物篩選 核苷酸分解 戊糖 堿基 磷酸 嘌呤（ A G X I）分解 嘧啶（ T U C）分解 核苷酸合成 從頭合成途徑 補(bǔ)救途徑 嘌呤核苷酸 嘧啶核苷酸 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 核苷酸的消化與吸收（小腸） 食物 核蛋白 Pr Base Base 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 核苷酸的分解代謝 ? 嘌呤堿基的分解 ? 部位：肝、小腸、腎 ? 分解簡(jiǎn)單過程及終產(chǎn)物（ 尿酸 ） 特點(diǎn)：嘌呤環(huán)不被打破；產(chǎn)物不易溶于水。 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 正常人血漿尿酸含量 ～ mmol/L（ 2－ 6mg%)。 由于嘌呤代謝異常，使尿酸生成增多，血尿酸增加（ ）， 難溶的尿酸鹽晶體沉積于關(guān)節(jié)、軟骨、腎等處，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病等。 臨床用 別嘌呤醇 （結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似）抑制 (黃嘌呤氧化酶 )尿酸生成治療痛風(fēng)癥。 NHNNNO HNHNNNO H次黃嘌呤 別嘌呤醇痛風(fēng)癥（ gout） 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 核苷酸的分解代謝 ? 嘧啶核苷酸的分解 ? 部位：主要在肝臟 ? 終產(chǎn)物： ? C／ U β丙氨酸、 NH CO2 ? T β氨基異丁酸、 NH CO2 ? 特點(diǎn)： 嘧啶環(huán)被徹底打破，產(chǎn)物易溶于水 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) β －丙氨酸 β 氨基異丁酸 CO2 CO2 NH3 NH3 胞嘧啶 胸腺嘧啶 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 核苷酸的合成代謝 ? 從頭合成途徑（ de novo pathway） ? 定義：利用 5磷酸核糖、氨基酸、一碳單位和 CO2，通過連續(xù)酶促反應(yīng)合成核苷酸 ? 器官： 肝臟 、小腸、胸腺 ? 補(bǔ)救途徑（ salvage pathway） ? 定義：直接利用體內(nèi)的堿基和 5磷酸核糖焦磷酸（ PRPP）通過簡(jiǎn)單反應(yīng)合成核苷酸 ? 器官：腦、骨髓 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 嘌呤核苷酸的生物合成 ? 從頭合成途徑 ? 特點(diǎn) ? 嘌呤環(huán)上的原子分別來自 Gln、 Asp、 Gly、CO2和一碳單位 ? 嘌呤環(huán)是在 5磷酸核糖焦磷酸上逐步形成 ? 過程 ? 先合成 IMP，再由 IMP轉(zhuǎn)變成 AMP或 GMP 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 嘌呤環(huán)的原子來源 N12N3456N78N9圖 1 2 2 嘌呤環(huán)的原子來源天冬氨酸甘氨酸谷氨酰胺CO2一碳單位一碳單位厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 腺嘌呤 + PRPP AMP 腺嘌呤磷酸 核糖轉(zhuǎn)移酶 + PPi 核糖轉(zhuǎn)移酶 鳥嘌呤 + PRPP （ 次黃嘌呤或黃嘌呤 ） ()+PPi 次黃嘌呤或黃嘌呤 GMP 嘌呤核苷酸的合成 ? 補(bǔ)救途徑 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 嘧啶核苷酸的合成代謝 ? 從頭合成 ? 特點(diǎn) ? 嘧啶環(huán)上原子來自 Gln、 Asp 和 CO2 ? 先合成嘧啶環(huán)再與 PRPP縮合成 UMP ? 過程 ? 先合成 UMP 再轉(zhuǎn)化為 CTP和 dTMP 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 嘧啶環(huán)的原子來源 N32N1654圖 1 2 5 嘧啶環(huán)原子的來源CO2天冬氨酸谷氨酰胺厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) CTP CH2=FH4 GlnNH2 CTP 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) PRPP UMP UMP 尿嘧啶 尿苷 尿苷磷酸化酶 UMP磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 核糖 1P Pi 尿苷激酶 ATP ADP +PPi 嘧啶核苷酸的合成代謝 ? 補(bǔ)救途徑 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) NTP的合成 ? NTP是合成 RNA的原料 NMP NDP ATP ADP NTP ATP ADP 一磷酸核苷激酶 二磷酸核苷激酶 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 脫氧核苷酸（ dNTP）的合成 ? dNTP是合成 DNA的原料，脫氧核苷酸由 NADPH2+供氫，在 NDP水平上由 核糖核苷酸還原酶（ 變構(gòu)酶 ） 催化進(jìn)行 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 核苷酸抗代謝物（ antimetabolite） ? 抗代謝物：是指在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與正常代謝物結(jié)構(gòu)相似，具有競(jìng)爭(zhēng)性阻抑其正常代謝過程的物質(zhì)，大多屬于競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑 ? 嘌呤核苷酸的抗代謝物：葉酸、氨基酸、嘌呤堿基類似物 ? 葉酸：氨基蝶呤、氨甲蝶呤 ? Gln：雜環(huán)絲氨酸和 6重氮 5氧正亮氨酸 ? 嘌呤堿基： 6巰基嘌呤（ 6MP）與次黃嘌呤相似從而抑制 IMP 合成 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 核苷酸抗代謝物（ antimetabolite） ? 嘧啶核苷酸的抗代謝物：葉酸、氨基酸、嘧啶堿基類似物，作用機(jī)制與嘌呤相似 ? 嘌呤堿基： 5氟脲嘧啶（ 5FU）體內(nèi)經(jīng)磷酸化（ 5FdUMP/ 5FdUTP ）后抑制 dNTP的合成 ? 核糖類似物（如阿糖胞苷）可抑制 CDP脫氧 ? 其他的核苷酸類似物（如臨床上抗 HIV藥物如DDI、 DDC、 AZT可作為假底物參與核酸合成） 厚德 博學(xué) 精誠 濟(jì)世 生 物 化 學(xué) 第五章 核酸化學(xué) 1 N N O N H 2 1 39。 2 39。 O HO O H H H H C H 2 O H H 阿糖胞苷 AraC 1 N N O N H 2 1 39。 2 39。 O OH O H H H H C H 2 O H H 胞嘧啶核苷 C 1 N N O N H 2 1 39。 2 39。 O H H H H H C H 2 O H H 雙脫氧胞嘧啶 DDC