【正文】 疾病 ?心血管疾病 ?腫瘤的預(yù)防 第十九頁，共九十二頁。 一、胃腸道不良反響 ?胃腸道損害的主要病癥 ?消化不良 ?上腹疼痛 ?惡心 ?食欲減退 ?胃腸道損害的主要病理改變 ?粘膜炎癥或糜爛〔短期服用〕－粘膜下出血 ?潰瘍〔長期服用〕 第二十一頁，共九十二頁。 胃腸道不良反響 ? 服用 NSAIDs者出現(xiàn)胃腸道病癥和粘膜病變的比例與未服用者比較 ? 胃和十二指腸潰瘍的發(fā)生率是未服用者的 515倍 1,2 ? 嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)是未服用者的 4倍 3 ? 服用 1種以上 NSAIDs者上消化道出血的相對危險(xiǎn)性比單用 1種 NSAIDs者大 2倍 ? 有消化性潰瘍史患者上消化道出血危險(xiǎn)性為無潰瘍史者的 13. 5倍 第二十三頁，共九十二頁。在常規(guī)劑量下 ,對胃腸道相對危險(xiǎn)性系數(shù) ? 布洛芬 1. 0 萘普生 7. 0 ? 雙氯芬酸 2. 3 吲哚美辛 8. 0 ? 雙氯尼酸 3. 5 吡羅昔康 9. 0 ? 芬布芬 3. 5 酮洛芬 10. 3 ? 阿司匹林 4. 8 托美汀 11. 0 ? 舒林酸 6. 0 阿扎丙宗 11. 7 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2024,12(4),241~243 第二十四頁，共九十二頁。 ? 自 1982年吡羅昔康上市至 1994年 7月已有 299 例死亡 ? 其中 50% 死于嚴(yán)重潰瘍、出血或穿孔等胃腸道并發(fā)癥 ? NSAIDs對消化道的損害隨著年齡的增長而增加 ,其上消化道出血的相對危險(xiǎn)性 ? 20～ 49歲 ? 50～ 59歲 ? 60～ 69歲 ? 70～ 79歲 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2024,12(4),241~243 第二十五頁，共九十二頁。 NSAIDs對小腸的損傷 1. 傳統(tǒng) NSAIDs對胃部的損傷要明顯大于對小腸的損傷 2. 傳統(tǒng) NSAIDs通常會(huì)引起小腸狹窄 3. 停藥后，引起的小腸損傷即消失 4. 小腸潰瘍較胃潰瘍更常見 第二十七頁，共九十二頁。 NSAIDs引起胃腸道損害的機(jī)制 花生四烯酸 傳統(tǒng)的 NSAIDs ? 環(huán)氧化酶 X { 抗炎 鎮(zhèn)痛 胃腸道損害 腎毒性 前列腺素 維護(hù)腎及 血小板功能 保護(hù)胃、 十二指腸粘膜 炎癥、疼痛 第二十九頁，共九十二頁。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ?減少誘發(fā)胃腸道損害的因素，如酒、煙、含咖啡因的飲料、酸性飲料等 ?預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) ? Hp(+)者應(yīng)采取去除 Hp的治療 ?長期服用 NSAIDs應(yīng)采取預(yù)防性治療 第三十一頁，共九十二頁。 第三十二頁，共九十二頁。 ? 腸溶性阿司匹林比普通的阿司匹林胃腸副作用小 ? 應(yīng)用副作用小的前體藥物如洛索洛芬〔吸收后轉(zhuǎn)化成反式－羥基〕、吡羅昔康的前藥安吡昔康等。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ?選用特異性 COX2抑制劑，如依托考昔、帕瑞昔布、塞來昔布 ?選用選擇性〔傾向性〕 COX2抑制劑，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮 ?選用一氧化氮釋放型 NSAIDs ?選用非 NSAIDs類止痛藥 第三十四頁，共九十二頁。 二、 NSAIDs的肝臟毒性 ? 治療劑量下 , NSAIDs能導(dǎo)致 10%的患者出現(xiàn)輕度肝臟受損的生化異常 ? 據(jù)統(tǒng)計(jì) ,在北歐國家 NSAIDs所致的肝損害大約占全部藥物性肝臟損害病例的 9%之多。 NSAIDs的肝臟損害 —毒性反響 ? 少數(shù)幾種 NSAID類藥物：阿司匹林、撲熱息痛和貝諾酯 ,為內(nèi)在肝臟毒性藥物。 ? 肝損害的特點(diǎn)是發(fā)生率高、與劑量有關(guān)、潛伏期較短 (數(shù)天至數(shù)周 )，而且相對一致 ,其發(fā)生可以預(yù)測。 NSAIDs的肝臟損害 特異體質(zhì)反響 ? 多數(shù) NSAID 類藥物導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理為特異體質(zhì)反響。 第三十八頁，共九十二頁。 ? 以肝細(xì)胞變性壞死為主者 ,臨床上可能出現(xiàn)食欲減退、疲勞、惡心和不適等病癥 ,嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸 ,其致死率達(dá) 10 %以上。 第三十九頁，共九十二頁。 第四十頁，共九十二頁。 ?渡過急性期的病人 ,一般可完全康復(fù)。 NSAID 導(dǎo)致膽管損害的生化特征 ?ALP的升高為正常的 3到 10倍 ?谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶或 5核苷酸酶與 ALP平行升高 ?血清膽紅素不同程度升高 , ?ALT和 AST正?；蜉p度升高。 超敏反響所致的肝損害的臨床特征 ?肝臟組織活檢可發(fā)現(xiàn)肉芽腫樣炎癥 ?發(fā)熱 ?皮疹 ?嗜酸性粒細(xì)胞增多 第四十三頁，共九十二頁。 ? (5) 再次使用相同藥物 ,又發(fā)生肝損害 (一般不提倡這種“試驗(yàn)性治療〕 第四十四頁，共九十二頁。 常見 NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害及其可能機(jī)理 ? 藥 名 肝損害類型發(fā)生機(jī)理 ? 吡羅昔康 肝炎型特異質(zhì)反響 (代謝異常 ) ? 吲哚美辛 肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反響 ? 布他酮 (保泰松 ) 肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反響 (超敏 ) ? 二氟尼柳 瘀膽型特異質(zhì)反響 ? 萘普生 瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反響 ? 舒林酸 瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反響 (超敏 ) ? 尼美舒利 肝炎型特異質(zhì)反響 (代謝異常 ) 第四十六頁，共九十二頁。 第四十七頁，共九十二頁。 三、 NSAID的 腎毒性 ?傳統(tǒng)抗炎藥的腎毒性發(fā)生率為 3%~5% ?輕者停藥可恢復(fù)，少數(shù)患者可致死 ? NSAID所致腎毒性可見于腎功能正常者及高危人群 第四十九頁，共九十二頁。 NSAIDs引起相關(guān)的腎病綜合征 美國 ? 1/ 7的風(fēng)濕病患者接受 NSAIDs治療 ? 1/5的公民因?yàn)槠渌毙蕴弁词褂?NSAIDs ? 每年在間斷或長期使用 NSAIDs的患者中，可能有 50萬 ~250萬發(fā)生腎病變 中國 ? 缺這方面的系統(tǒng)資料 第五十一頁，共九十二頁。 NSAIDs引起急性腎功能衰竭 ? 最常見的是非無尿性腎衰竭 ? 多發(fā)生于用藥后幾天 ,也有始于首劑后幾小時(shí) ? 半衰期短的 NSAIDs較半衰期長的發(fā)生快 ? 接受 NSAIDs治療的患者中 ,發(fā)生率為 0. 5 % ~% ? Griffin(美 )報(bào)告 1799例年齡 65歲的急性腎衰患者中 ,%與使用 NSAIDs有關(guān) 第五十三頁，共九十二頁。 腎病綜合征 ?伴急性間質(zhì)性腎炎的腎病綜合征患病率%~% ? 可發(fā)生于用藥后的任何時(shí)期 (數(shù)天 ~數(shù)月 ) ? 婦女、老年人更易發(fā)生 ? 非諾洛芬 芬布芬 發(fā)生率較高 ? 蛋白尿常在停藥后幾周 ~幾個(gè)月消失 ? 經(jīng)驗(yàn)性推薦使用糖皮激素 ,但療效不肯定 第五十五頁，共九十二頁。 使用注意 ?已有腎病變、心衰、肝病、糖尿病、高血壓 ?服用利尿劑或 ACE抑制劑 ?老年患者 ?在接受非甾體抗炎藥治療時(shí) : ?劑量不宜太大 ,應(yīng)個(gè)體化 ?治療中應(yīng)密切監(jiān)測尿常規(guī)和腎功能指標(biāo) ,發(fā)現(xiàn) Ccr下降那么立即停藥 第五十七頁，共九十二頁。 NSAIDs對血壓的影響 ? NSAIDs的前列素抑制作用和抗利尿及收縮血管作用對血壓影響很大 ? Johnson和 Pope的薈萃分析， NSAIDs的患者平均血壓上升 5mmHg ? 吲哚美辛和萘普生能使平均動(dòng)脈壓上升 ? 阿斯匹林可使收縮壓上升 ? 同時(shí)服用 2種藥時(shí)上升 第五十九頁，共九十二頁。 NSAIDs與 心肌梗死和卒中 ? 小劑量阿司匹林能預(yù)防和處理急性冠脈綜合征和卒中 ? 選擇性 COX2抑制劑和心肌梗死危險(xiǎn)性增加相關(guān) ? 萬絡(luò)的胃腸道平安性研究 (vioxx gastrointestinal outes research,VIGOR〕：發(fā)現(xiàn)羅非昔布組的 ? 心肌梗死發(fā)生率為 % ,而用萘普生作為對照組的心肌梗死發(fā)生率為 % ? 歷時(shí) 3年的羅非昔布預(yù)防腺癌性息肉 (APPROVe)研究：羅非昔布組患者 18個(gè)月后發(fā)生心腦血管事件的危險(xiǎn)為撫慰劑組的兩倍。 FDA發(fā)布 NSAIDs平安性聲明