【正文】 胃腸道不良反響 ? 服用 NSAIDs者出現(xiàn)胃腸道病癥和粘膜病變的比例與未服用者比較 ? 胃和十二指腸潰瘍的發(fā)生率是未服用者的 515倍 1,2 ? 嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)是未服用者的 4倍 3 ? 服用 1種以上 NSAIDs者上消化道出血的相對(duì)危險(xiǎn)性比單用 1種 NSAIDs者大 2倍 ? 有消化性潰瘍史患者上消化道出血危險(xiǎn)性為無(wú)潰瘍史者的 13. 5倍 第二十三頁(yè)，共九十二頁(yè)。 不同的 NSAIDs對(duì)胃腸道的危險(xiǎn) ? Henry等對(duì) 12種 NSAIDs綜合分析 (meta analysis) ，不同的 NSAIDs對(duì)胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性有很大的差異。在常規(guī)劑量下 ,對(duì)胃腸道相對(duì)危險(xiǎn)性系數(shù) ? 布洛芬 1. 0 萘普生 7. 0 ? 雙氯芬酸 2. 3 吲哚美辛 8. 0 ? 雙氯尼酸 3. 5 吡羅昔康 9. 0 ? 芬布芬 3. 5 酮洛芬 10. 3 ? 阿司匹林 4. 8 托美汀 11. 0 ? 舒林酸 6. 0 阿扎丙宗 11. 7 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2024,12(4),241~243 第二十四頁(yè)，共九十二頁(yè)。 NSAIDs的不良反響與多種因素有關(guān) ? 與藥品品種有關(guān)：群眾健康組織 (HRG)也曾比較了 9種 NSAIDs的胃腸道不良反響 ,其中以吡羅昔康胃腸損害最嚴(yán)重。 ? 自 1982年吡羅昔康上市至 1994年 7月已有 299 例死亡 ? 其中 50% 死于嚴(yán)重潰瘍、出血或穿孔等胃腸道并發(fā)癥 ? NSAIDs對(duì)消化道的損害隨著年齡的增長(zhǎng)而增加 ,其上消化道出血的相對(duì)危險(xiǎn)性 ? 20～ 49歲 ? 50～ 59歲 ? 60～ 69歲 ? 70～ 79歲 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2024,12(4),241~243 第二十五頁(yè)，共九十二頁(yè)。 胃腸道出血所致死亡 1/3與服用 NSAIDs相關(guān) 西班牙 26所醫(yī)院 2024年資料， 8010例嚴(yán)重胃腸道事件，死亡率為 % 盡管上消化道入院率是下消化道的 6倍，但死亡率相似，分別為： %和 %〔下消化道損傷更加隱匿、危害更大〕 由 NSAID引起的死亡率占總體： %,其中 90%為 60歲以上的老年人 在西班牙 2024年由 NSAID引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)比AIDS所致死亡人數(shù)高 50% 第二十六頁(yè)，共九十二頁(yè)。 NSAIDs對(duì)小腸的損傷 1. 傳統(tǒng) NSAIDs對(duì)胃部的損傷要明顯大于對(duì)小腸的損傷 2. 傳統(tǒng) NSAIDs通常會(huì)引起小腸狹窄 3. 停藥后，引起的小腸損傷即消失 4. 小腸潰瘍較胃潰瘍更常見(jiàn) 第二十七頁(yè)，共九十二頁(yè)。 NSAIDs腸病并發(fā)癥 ? NSAID腸?。?70% ? 70%有小腸出血 ? 70%有蛋白流失腸病 ? 偶見(jiàn) 狹窄 ? 臨床結(jié)果 貧 血 癥 低蛋白血癥 手 術(shù) 第二十八頁(yè)，共九十二頁(yè)。 NSAIDs引起胃腸道損害的機(jī)制 花生四烯酸 傳統(tǒng)的 NSAIDs ? 環(huán)氧化酶 X { 抗炎 鎮(zhèn)痛 胃腸道損害 腎毒性 前列腺素 維護(hù)腎及 血小板功能 保護(hù)胃、 十二指腸粘膜 炎癥、疼痛 第二十九頁(yè)，共九十二頁(yè)。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ? 正確診斷、嚴(yán)格掌握 NSAIDs的適應(yīng)癥和禁忌癥 ? 需長(zhǎng)期治療的，不宜使用復(fù)方制劑、宜選單一成分 ? 改進(jìn)服藥方法 ? 與食物同時(shí)或餐后服用 ? 與水同時(shí)服用 ? 直位服用 ? 一旦發(fā)現(xiàn) NSAIDs致胃腸道潰瘍出血及時(shí)停藥 第三十頁(yè)，共九十二頁(yè)。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ?減少誘發(fā)胃腸道損害的因素，如酒、煙、含咖啡因的飲料、酸性飲料等 ?預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) ? Hp(+)者應(yīng)采取去除 Hp的治療 ?長(zhǎng)期服用 NSAIDs應(yīng)采取預(yù)防性治療 第三十一頁(yè)，共九十二頁(yè)。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ? 加用胃黏膜保護(hù)劑以減少 NSAIDs 對(duì)胃腸道損害 ? 質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑 40mg/qd共 8wk ,可使服用 NSAID引起胃腸道潰瘍的愈合率達(dá) 95% ? H2 受體拮抗劑雷尼替丁 150mg ,bid,其愈合率達(dá) 53% ? 米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保護(hù)作用，能減少 NSAIDs對(duì)十二指腸的損害 ? 使用米索前列醇和雙氯芬酸的復(fù)方制劑 ,可明顯降低雙氯芬酸的胃腸道毒副作用。 第三十二頁(yè)，共九十二頁(yè)。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ? 合理選用不良反響小的品種和劑型 ? 布洛芬對(duì)上消化道的相對(duì)危險(xiǎn)性比其他 NSAID 低 50 % , 吡羅昔康比其他 NSAID 高 50 % 。 ? 腸溶性阿司匹林比普通的阿司匹林胃腸副作用小 ? 應(yīng)用副作用小的前體藥物如洛索洛芬〔吸收后轉(zhuǎn)化成反式－羥基〕、吡羅昔康的前藥安吡昔康等。 ? 對(duì)乙酰氨基酚對(duì)骨關(guān)節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效 第三十三頁(yè)，共九十二頁(yè)。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ?選用特異性 COX2抑制劑，如依托考昔、帕瑞昔布、塞來(lái)昔布 ?選用選擇性〔傾向性〕 COX2抑制劑，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮 ?選用一氧化氮釋放型 NSAIDs ?選用非 NSAIDs類止痛藥 第三十四頁(yè)，共九十二頁(yè)。 減少老年人群的藥害 ?愛(ài)爾蘭藥物咨詢委員會(huì)與澳大利亞衛(wèi)生部建議 : ?骨關(guān)節(jié)炎宜首選撲熱息痛 ?類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎使用 NSAID時(shí)首選布洛芬 ?在無(wú)毒性的替代療法出現(xiàn)之前 ,NSAIDs僅在十分必要時(shí)才以最小有效量使用 ,并盡可能以撲熱息痛 (非酸類 NSAIDs)代替酸類 NSAIDs 第三十五頁(yè)，共九十二頁(yè)。 二、 NSAIDs的肝臟毒性 ? 治療劑量下 , NSAIDs能導(dǎo)致 10%的患者出現(xiàn)輕度肝臟受損的生化異常 ? 據(jù)統(tǒng)計(jì) ,在北歐國(guó)家 NSAIDs所致的肝損害大約占全部藥物性肝臟損害病例的 9%之多。 ? 舒林酸 雙氯芬酸 保泰松發(fā)生率較高 ,大約為6%~9%,且較嚴(yán)重 [1] 第三十六頁(yè)，共九十二頁(yè)。 NSAIDs的肝臟損害 —毒性反響 ? 少數(shù)幾種 NSAID類藥物：阿司匹林、撲熱息痛和貝諾酯 ,為內(nèi)在肝臟毒性藥物。 ? 導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理為直接毒性 (對(duì)組織結(jié)構(gòu)造成損傷而導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙 ) 或間接毒性 (對(duì)細(xì)胞代謝造成障礙而導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)損傷 )。 ? 肝損害的特點(diǎn)是發(fā)生率高、與劑量有關(guān)、潛伏期較短 (數(shù)天至數(shù)周 )，而且相對(duì)一致 ,其發(fā)生可以預(yù)測(cè)。 第三十七頁(yè)，共九十二頁(yè)。 NSAIDs的肝臟損害 特異體質(zhì)反響 ? 多數(shù) NSAID 類藥物導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理為特異體質(zhì)反響。 ? 導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理由于藥物引起的超敏反響或個(gè)體對(duì)藥物的代謝異常所致 ? 其特點(diǎn)是發(fā)生率低、與劑量無(wú)關(guān)、潛伏期較長(zhǎng) (數(shù)周至數(shù)月 ) 而且不固定 ,其發(fā)生不可預(yù)測(cè)。 第三十八頁(yè)，共九十二頁(yè)。 NSAID 導(dǎo)致的肝細(xì)胞變性壞死的臨床特征 ? 絕大局部 NSAID 導(dǎo)致急性肝損害。 ? 以肝細(xì)胞變性壞死為主者 ,臨床上可能出現(xiàn)食欲減退、疲勞、惡心和不適等病癥 ,嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸 ,其致死率達(dá) 10 %以上。 ? 過(guò)量撲熱息痛 (1 次 15 g 以上 ) 可引起大片肝壞死 導(dǎo)致肝昏迷、腹水、凝血機(jī)制障礙甚至死亡。 第三十九頁(yè)，共九十二頁(yè)。 NSAID 導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死的生化特征 ?生化改變與急性病毒性肝炎相似： ?ALT 和 AST 升高到達(dá) 3 倍以內(nèi) ,但也可高達(dá) 10 到 100 倍以上 , ?膽紅素水平也有不同程度的升高 , ?血清堿性磷酸酶 (AL P) 水平正常或輕度升高。 第四十頁(yè)，共九十二頁(yè)。 NSAID 導(dǎo)致膽管損害為主的臨床特征 ?黃疸和瘙癢癥 ?局部出現(xiàn)腹痛而酷似肝外膽管阻塞 ?雖可發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間的黃疸 ,但很少引起死亡。 ?渡過(guò)急性期的病人 ,一般可完全康復(fù)。 第四十一頁(yè)，共九十二頁(yè)。 NSAID 導(dǎo)致膽管損害的生化特征 ?ALP的升高為正常的 3到 10倍 ?谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶或 5核苷酸酶與 ALP平行升高 ?血清膽紅素不同程度升高 , ?ALT和 AST正?；蜉p度升高。 第四十二頁(yè)，共