【文章內(nèi)容簡介】 九十二頁。 超敏反響所致的肝損害的臨床特征 ?肝臟組織活檢可發(fā)現(xiàn)肉芽腫樣炎癥 ?發(fā)熱 ?皮疹 ?嗜酸性粒細(xì)胞增多 第四十三頁，共九十二頁。 NSAID導(dǎo)致 藥物性肝 病 的診斷 ? 符合下述第 1條和第 2～ 5條中的 1～ 2條者可診斷為NSAID 導(dǎo)致的藥物性肝病 : ? (1) 使用 NSAID 后 1～ 4 周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn) ? (2) 初發(fā)常見過敏病癥 ? (3) 各種病毒肝炎血清標(biāo)志物均陰性 ,或病情變化不能 用原有的病毒性肝炎所解釋 ? (4) 停藥后肝損害的臨床和生化表現(xiàn)大多可以很快消失 。 ? (5) 再次使用相同藥物 ,又發(fā)生肝損害 (一般不提倡這種“試驗性治療〕 第四十四頁，共九十二頁。 常見 NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害及其可能機(jī)理 ? 藥 名 肝損害類型發(fā)生機(jī)理 ? 撲熱息痛 肝炎型內(nèi)在毒性 ? 阿司匹林 肝炎型內(nèi)在毒性 ? 貝諾酯 肝炎型內(nèi)在毒性 ,特異質(zhì)反響 ? 氯美辛 肝炎型特異質(zhì)反響 (超敏 ) ? 二氯芬酸 肝炎型特異質(zhì)反響 ? 布洛芬 肝炎型特異質(zhì)反響 ? 酮洛芬 肝炎型特異質(zhì)反響 ? 酮洛酸 肝炎型特異質(zhì)反響 第四十五頁，共九十二頁。 常見 NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害及其可能機(jī)理 ? 藥 名 肝損害類型發(fā)生機(jī)理 ? 吡羅昔康 肝炎型特異質(zhì)反響 (代謝異常 ) ? 吲哚美辛 肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反響 ? 布他酮 (保泰松 ) 肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反響 (超敏 ) ? 二氟尼柳 瘀膽型特異質(zhì)反響 ? 萘普生 瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反響 ? 舒林酸 瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反響 (超敏 ) ? 尼美舒利 肝炎型特異質(zhì)反響 (代謝異常 ) 第四十六頁，共九十二頁。 NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害的治療 ? 立即停用有關(guān)可疑藥物 ? 一般根底治療同其它急、慢性肝?。? ? 靜脈點(diǎn)滴或口服腺苷蛋氨酸或復(fù)原型谷胱甘肽 ? 促肝細(xì)胞生長素 ? 甘草酸二胺 ? 甲潑尼松龍沖擊療法或短期應(yīng)用強(qiáng)的松治療 , ? 但其臨床療效和平安性尚待進(jìn)一步驗證。 第四十七頁，共九十二頁。 NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害的治療 ?國外有報道認(rèn)為及早應(yīng)用 (服藥后 16h內(nèi) ) N乙酰半胱胺酸可降低撲熱息痛所致急性肝衰竭的病死率 ?對于膽汁淤積明顯者 ,可使用熊去氧膽酸(10mg/kg/d) ?僅轉(zhuǎn)氨酶升高者聯(lián)苯雙酯效果好 第四十八頁，共九十二頁。 三、 NSAID的 腎毒性 ?傳統(tǒng)抗炎藥的腎毒性發(fā)生率為 3%~5% ?輕者停藥可恢復(fù)，少數(shù)患者可致死 ? NSAID所致腎毒性可見于腎功能正常者及高危人群 第四十九頁，共九十二頁。 前列腺素與腎功能 ?PG對腎臟的作用： ? 維持腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和水及電解質(zhì)平衡 ? 控制腎素釋放，腎素的主要功能為調(diào)節(jié)醛固酮產(chǎn)生、鉀排泄、血壓和腎灌注 ? 擴(kuò)張腎血管，一旦需要，隨即增加腎血流量和腎小球濾過率 ? 對腎 COX1的抑制 PG 的 腎保護(hù)作用 第五十頁，共九十二頁。 NSAIDs引起相關(guān)的腎病綜合征 美國 ? 1/ 7的風(fēng)濕病患者接受 NSAIDs治療 ? 1/5的公民因為其他急性疼痛使用 NSAIDs ? 每年在間斷或長期使用 NSAIDs的患者中，可能有 50萬 ~250萬發(fā)生腎病變 中國 ? 缺這方面的系統(tǒng)資料 第五十一頁，共九十二頁。 NSAIDs引起水和電解質(zhì)紊亂 ?一般發(fā)生在使用 NSAIDs后一周內(nèi) ? 服 NSAIDs者 3%~5%出現(xiàn)明顯的末梢水腫 ? 吲哚美辛 保泰松易發(fā)生 ? 典型的體重增加 1~2KG ? 停藥后恢復(fù) ? 少數(shù)高危者高血鉀、低血鈉 ? 糖尿病 合用 β 受體阻滯劑 血管緊張素 酶抑制劑者高鉀血癥可以十分嚴(yán)重 第五十二頁，共九十二頁。 NSAIDs引起急性腎功能衰竭 ? 最常見的是非無尿性腎衰竭 ? 多發(fā)生于用藥后幾天 ,也有始于首劑后幾小時 ? 半衰期短的 NSAIDs較半衰期長的發(fā)生快 ? 接受 NSAIDs治療的患者中 ,發(fā)生率為 0. 5 % ~% ? Griffin(美 )報告 1799例年齡 65歲的急性腎衰患者中 ,%與使用 NSAIDs有關(guān) 第五十三頁，共九十二頁。 應(yīng)用 NSAIDs引起急性腎功能衰竭 ?吲哚美辛引起急性腎衰竭風(fēng)險最高 ?萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬也有報道 ?幾乎所有的 NSAIDs都能引起急性腎衰 ?損害如未及時引起注意，會迅速惡化，需透析治療 ?急性腎功能受損是可逆的，但仍有 20%病例出現(xiàn)永久性腎臟損害 第五十四頁，共九十二頁。 腎病綜合征 ?伴急性間質(zhì)性腎炎的腎病綜合征患病率%~% ? 可發(fā)生于用藥后的任何時期 (數(shù)天 ~數(shù)月 ) ? 婦女、老年人更易發(fā)生 ? 非諾洛芬 芬布芬 發(fā)生率較高 ? 蛋白尿常在停藥后幾周 ~幾個月消失 ? 經(jīng)驗性推薦使用糖皮激素 ,但療效不肯定 第五十五頁，共九十二頁。 NSAIDs引起腎乳頭壞死 ? NSAIDs所致的腎毒性中 ,腎乳頭壞死最少見 ,也最嚴(yán)重 ? 急性患者見于原腎功能正常的脫水者服用超大劑量的NSAIDs ? 慢性患者見于同時使用 2~3種常規(guī)劑量的止痛藥 ,每日數(shù)次 ,長達(dá) 5~20年者 ? 非那西丁曾引起本病而被淘汰，非諾洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保太松都有報道 [1] 第五十六頁，共九十二頁。 使用注意 ?已有腎病變、心衰、肝病、糖尿病、高血壓 ?服用利尿劑或 ACE抑制劑 ?老年患者 ?在接受非甾體抗炎藥治療時 : ?劑量不宜太大 ,應(yīng)個體化 ?治療中應(yīng)密切監(jiān)測尿常規(guī)和腎功能指標(biāo) ,發(fā)現(xiàn) Ccr下降那么立即停藥 第五十七頁，共九十二頁。 四、 NSAID的心血管不良反響 ?高血壓 ?充血性心力衰竭 ?心肌梗死 ?卒中 第五十八頁，共九十二頁。 NSAIDs對血壓的影響 ? NSAIDs的前列素抑制作用和抗利尿及收縮血管作用對血壓影響很大 ? Johnson和 Pope的薈萃分析， NSAIDs的患者平均血壓上升 5mmHg ? 吲哚美辛和萘普生能使平均動脈壓上升 ? 阿斯匹林可使收縮壓上升 ? 同時服用 2種藥時上升 第五十九頁，共九十二頁。 NSAIDs與充血性心力衰竭 ? NSAIDs并不增加新發(fā)慢性充血性心力衰竭 , 而和慢性充血性心力衰竭復(fù)發(fā)高度相關(guān) ?慢性充血性心力衰竭第一次發(fā)作后 , 服用非甾體抗炎藥的患者心力衰竭復(fù)發(fā)的危險增加 10 倍 ?危險因素包括日劑量偏大和使用長半衰期的藥物 第六十頁，共九十二頁。 NSAIDs與 心肌梗死和卒中 ? 小劑量阿司匹林能預(yù)防和處理急性冠脈綜合征和卒中 ? 選擇性 COX2抑制劑和心肌梗死危險性增加相關(guān) ? 萬絡(luò)的胃腸道平安性研究 (vioxx gastrointestinal outes research,VIGOR〕：發(fā)現(xiàn)羅非昔布組的 ? 心肌梗死發(fā)生率為 % ,而用萘普生作為對照組的心肌梗死發(fā)生率為 % ? 歷時 3年的羅非昔布預(yù)防腺癌性息肉 (APPROVe)研究：羅非昔布組患者 18個月后發(fā)生心腦血管事件的危險為撫慰劑組的兩倍。 第六十一頁，共九十二頁。 FDA發(fā)布 NSAIDs平安性聲明 〔 2024年 4月〕 ? 要求生產(chǎn) COX2抑制劑及需處方 NSAID的企業(yè)修改說明書，增加黑框警告：有增加心血管〔 CV〕事件〔心肌梗死、卒中、猝死〕及胃腸道〔 GI〕事件〔潰瘍、出血、穿孔〕的嚴(yán)重不良反響風(fēng)險性； ? 加用藥指導(dǎo)，提醒使用時應(yīng)為最低有效劑量和短療程； ? 生產(chǎn)非處方 NSAID的企業(yè)也需說明其潛在的心血管和胃腸事件的可能風(fēng)險，并提醒服用者遵照說明書上的用法、劑時和療程來使用； ? 要求 Bextra〔伐地昔布〕撤出市場。 第六十二頁，共九十二頁。 五、血液系統(tǒng)不良反響和對血小板的影響 ? 阿司匹林 選擇性的將 COX多酞鏈第 529位 單絲氨酸殘基的羥基乙酰化 , 不可逆性地使該酶失活 。 由于血小板無細(xì)胞核 , 它們再不能形成