【正文】 水解。水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的結(jié)構(gòu)，不易水解。水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的 pH值有關(guān)。值有關(guān)。 pH 6時(shí)時(shí)最為穩(wěn)定，其半衰期為最為穩(wěn)定，其半衰期為 （年（ 25℃ ）。）。對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué)對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué)對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué)對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué)對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué)對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué) Paracetamol在肝臟代謝，攝入量的在肝臟代謝，攝入量的 55%~75%與葡與葡萄糖醛酸軛合，萄糖醛酸軛合， 20%~24%與硫酸軛合，少量生成有害肝與硫酸軛合，少量生成有害肝細(xì)胞的細(xì)胞的 N羥基乙酰氨基酚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成毒性代謝物羥基乙酰氨基酚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成毒性代謝物 N乙乙?；鶃啺孵倥c內(nèi)源性的谷胱甘肽軛合生成相應(yīng)的結(jié)合?；鶃啺孵?，再與內(nèi)源性的谷胱甘肽軛合生成相應(yīng)的結(jié)合物失活，最后經(jīng)腎臟排泄。物失活，最后經(jīng)腎臟排泄。 如過量服用如過量服用 Paracetamol，使肝臟中貯存的谷胱甘肽，使肝臟中貯存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質(zhì)形成共價(jià)加成物大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質(zhì)形成共價(jià)加成物，導(dǎo)致肝壞死。此時(shí)，可服用解毒藥，導(dǎo)致肝壞死。此時(shí)，可服用解毒藥 N乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（ NAcetylcysteine）來對(duì)抗。）來對(duì)抗。 N乙酰半胱氨酸的作用類似谷乙酰半胱氨酸的作用類似谷胱甘肽，可與活性代謝物軛合，使之失活。軛合物溶于水胱甘肽，可與活性代謝物軛合，使之失活。軛合物溶于水，可從腎臟排除。，可從腎臟排除。三、吡唑酮類三、吡唑酮類 安替比林安替比林 氨替比林氨替比林 安乃近安乃近 異丙安替比林異丙安替比林 在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（安替比林（ Antipyrine）。）。 Antipyrine在在 1884年應(yīng)用于臨床。以年應(yīng)用于臨床。以 3吡唑酮吡唑酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán)的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán) 4位上取代基的改變，找到了一些強(qiáng)位上取代基的改變，找到了一些強(qiáng)效的解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在效的解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在 Antipyrine分子中引入二分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（ Aminopyrine）。）。三、吡唑酮類三、吡唑酮類 Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對(duì)胃無刺激性的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對(duì)胃無刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國已于乏癥等，后退出了臨床，我國已于 1982年予以淘汰年予以淘汰 。 為了增加為了增加 Aminopyrine的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入水溶的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（ Metamizole Sodium， Analgin），又名羅瓦爾精（），又名羅瓦爾精（ Novalgin）。該品的解熱、）。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細(xì)鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細(xì)胞缺乏癥。故胞缺乏癥。故 Metamizole Sodium不作首選藥，僅在病情危不作首選藥，僅在病情危重，其他藥物無效時(shí)，用于緊急退熱。為了增強(qiáng)這類藥物的重，其他藥物無效時(shí)，用于緊急退熱。為了增強(qiáng)這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多 3吡唑酮類化合物，吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（其中異丙安替比林（ Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。第二節(jié)第二節(jié) 非甾類抗炎藥非甾類抗炎藥Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs第二節(jié)第二節(jié) 非甾類抗炎藥非甾類抗炎藥 （ Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs） 3,5吡唑烷二酮類 芳基烷酸類芳基烷酸類 N芳基鄰氨基苯甲酸類芳基鄰氨基苯甲酸類苯并噻唑類苯并噻唑類 選擇性選擇性 COX2抑制劑抑制劑一、 3,5吡唑烷二酮類 瑞士科學(xué)家于瑞士科學(xué)家于 1946年合成了年合成了 3,5吡唑二酮類化合物。吡唑二酮類化合物。 3,5吡唑二吡唑二酮類化合物的結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)羰基，酸性增強(qiáng)，同時(shí)抗炎作用也增強(qiáng)酮類化合物的結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)羰基，酸性增強(qiáng)，同時(shí)抗炎作用也增強(qiáng)。 1949年發(fā)現(xiàn)保泰松（年發(fā)現(xiàn)保泰松（ Phenylbutazone），具有較強(qiáng)的消炎作用，），具有較強(qiáng)的消炎作用，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有促尿酸排泄作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有促尿酸排泄作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。一大突破。一、 3,5吡唑烷二酮類保泰松保泰松 羥布宗羥布宗 γ酮基保泰松酮基保泰松 但保泰松的酸性與阿司匹林相仿，會(huì)產(chǎn)生胃腸道刺激作用但保泰松的酸性與阿司匹林相仿，會(huì)產(chǎn)生胃腸道刺激作用，此外，對(duì)肝、腎及血象都有不良影響，還會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)。，此外，對(duì)肝、腎及血象都有不良影響，還會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)。1961年在保泰松的體內(nèi)代謝物中發(fā)現(xiàn)了羥布宗（年在保泰松的體內(nèi)代謝物中發(fā)現(xiàn)了羥布宗（Oxyphenbutazone,又名羥基保泰松）又名羥基保泰松） 同樣具有抗炎抗風(fēng)濕作用，且毒副作用較小。在保泰松的另同樣具有抗炎抗風(fēng)濕作用，且毒副作用較小。在保泰松的另一個(gè)代謝產(chǎn)物一個(gè)代謝產(chǎn)物 γ羥基保泰松結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行進(jìn)一步氧化，得羥基保泰松結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行進(jìn)一步氧化，得到到 γ酮基保泰松（酮基保泰松（ γKetophenylbutazone），有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)），有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。一、 3,5吡唑烷二酮類 3,5吡唑二酮類化合物吡唑二酮類化合物 3,5位的二羰基增強(qiáng)了４位的二羰基增強(qiáng)了４ 位氫的酸性，一般認(rèn)為位氫的酸性，一般認(rèn)為該類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系。羥布宗的該類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系。羥布宗的 pKa為為 ，保泰，保泰松為松為 。為了降低 3,5吡唑二酮類化合物的酸性，將４ 位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對(duì)胃腸道的刺激作用僅為保泰松的 1/10。在結(jié)構(gòu)修飾中，采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔法酯中的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中，得到非普拉宗可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的 1,2位引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗 ,其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng)，且毒性降低，用于治療各種風(fēng)濕性疾病琥布宗琥布宗 非普拉宗非普拉宗阿雜丙宗阿雜丙宗一、 3,5吡唑烷二酮類羥布宗　羥布宗　 oxyphenbutazone化學(xué)名：化學(xué)名： 4丁基丁基 1（（ 4羥基苯基）羥基苯基） 2苯基苯基 3， 5吡唑烷二酮吡唑烷二酮 4butyl1 （（ 4hydroxyphenyl）） 2phenyl3， 5pyrazolidinedione 一、 3,5吡唑烷二酮類一、 3,5吡唑烷二酮類二、二、 N芳基鄰氨基苯甲酸類芳基鄰氨基苯甲酸類此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等 構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個(gè)苯環(huán)（構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個(gè)苯環(huán)（ N芳核）上的芳核）上的 2， 3， 6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以 2， 3位取代的活性位取代的活性較高。由于鄰位取代基較高。由于鄰位取代基 R1的存在，使的