【正文】 藥飲片 放射性藥品 醫(yī)用氣體 原料藥 確認(rèn)和驗(yàn)證 計(jì)算機(jī)系統(tǒng) 原輔料和包裝材料的取樣 參數(shù)放行 藥用輔料 第二部分：新版 GMP與 98版之間的主要變化 15 第四章 廠房與設(shè)施 第一節(jié) 原則 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 第三節(jié) 倉儲(chǔ)區(qū) 第四節(jié) 質(zhì)量控制區(qū) 16 主要的變化項(xiàng)目 ? 增加廠房與設(shè)施的總的原則 – 防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生 ? 根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求 ? 關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化 – 潔凈等級(jí)的變化，采用 ISO 14644標(biāo)準(zhǔn) – 沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求 – 不同潔凈等級(jí)直接的壓差為 10Pa – 撲塵裝置硬性規(guī)定的取消 17 主要變化項(xiàng)目 第一節(jié) 原則 第三十七條 廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù) 第四十條 應(yīng)對(duì)廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，應(yīng)確保維修活動(dòng)不影響藥品的質(zhì)量。 5 現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點(diǎn) ? 原料、輔料品種多，消耗大； ? 采用機(jī)械化生產(chǎn)方式，擁有比較復(fù)雜的技術(shù)裝備； ? 藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜性、綜合性； ? 產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格； ? 生產(chǎn)管理法制化。 – 原料原因、生產(chǎn)過程、貯運(yùn)過程，漏檢錯(cuò)判。 – 設(shè)計(jì)工藝轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝?yán)щy。 藥品的質(zhì)量缺陷： ? 第一類是設(shè)計(jì)質(zhì)量缺陷。新版 GMP的主要變化與對(duì)策 1 主要內(nèi)容 第一部分：新 GMP修訂的背景與過程 第二部分：新版 GMP與 98版之間的主要變化 第三部分：新版 GMP實(shí)施的對(duì)策 2 從 “ 欣弗 ” 事件給我們的啟示？ ? 藥品生產(chǎn)的目標(biāo)是什么？ ? 藥品風(fēng)險(xiǎn)意識(shí) – 有什么風(fēng)險(xiǎn) ? – 從哪兒來 ? – 對(duì)什么有影響 ? – 嚴(yán)重程度怎樣 ? – 我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì) ? ? 藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程 – 藥物開發(fā) – 工藝開發(fā) – 設(shè)施、設(shè)備 – 生產(chǎn)過程控制 – QC檢驗(yàn) 3 什么是 GMP？ 4 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ? GMP是 Good Manufacturing Practice for Drugs的簡稱。 ? 是在生產(chǎn)全過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法。 – 在研發(fā)、臨床試驗(yàn)中沒被發(fā)現(xiàn) “ 反應(yīng)停事件 ” 。 ? 第二類是生產(chǎn)質(zhì)量缺陷。 ? 第三類是用藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) – 使用過程中誤用、錯(cuò)用、濫用等 – 或使用方法不正確。 6 實(shí)施 GMP的目的 7 ? 保證藥品質(zhì)量 ? 防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯(cuò)的產(chǎn)生。應(yīng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對(duì)廠房進(jìn)行清潔或必要的消毒。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的通道。 18 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 第四十五條 1）應(yīng)綜合考慮藥品的特性和預(yù)定用途等因素，確定共用廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的可行性 。 第四十七條 應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。 口服液體和固體、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照無菌藥品附錄中 D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)要求和特性需要采取適宜的微生物監(jiān)控措施。 第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，應(yīng)采取專門的措施防止塵埃擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。 第六十條 接收、發(fā)放和發(fā)運(yùn)區(qū)域應(yīng)能保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。 第六十二條 通常應(yīng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)能防止污染或交叉污染。 第七十三條 應(yīng)保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)和驗(yàn)證、維修和維護(hù)、使用、清潔的文件和記錄。 第七十七條設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染。 第七十八條生產(chǎn)用模具的采購、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。 第八十一條經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)進(jìn)行重新確認(rèn)或驗(yàn)證，符合要求后方可用于生產(chǎn)。 第八十四條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備通常應(yīng)在清潔、干燥的條件下存放。 28 主要變化項(xiàng)目 第五節(jié) 校準(zhǔn) 第九十條 應(yīng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。 第九十二條 超出校準(zhǔn)合格標(biāo)準(zhǔn)的衡器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器不得使用。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。 第一百條 應(yīng)按照書面規(guī)程消毒純化水、注射用水管道和及必要時(shí)包含其他供水管道，并有相關(guān)記錄。 30 第六章 物料與產(chǎn)品 第一節(jié) 原則 第二節(jié) 原輔料 第三節(jié) 中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品 第四節(jié) 包裝材料 第五節(jié) 成品 第六節(jié) 特殊管理的物料和產(chǎn)品 第七節(jié) 其它 31 主要變化的項(xiàng)目 ? 物料管理的范圍擴(kuò)大 – 由原輔料擴(kuò)展到中間產(chǎn)品、成品 ? 物料管理基礎(chǔ)管理的強(qiáng)化 – 物料代碼 – 物料標(biāo)示 – 物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致 – 物料的貯存管理 ? 增加特殊物料的管理的細(xì)化要求 – 印字包裝材料的管理 – 不合格物料與產(chǎn)品的控制 32 主要變化項(xiàng)目 第一節(jié) 原則 第一百零一條 確保藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料符合該藥品注冊(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不得對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響。 第一百零五條 改變物料供應(yīng)商應(yīng)對(duì)新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)或評(píng)估，改變主要物料供應(yīng)商還需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。 物料的外包裝應(yīng)貼簽標(biāo)注明規(guī)定的信息，必要時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問題，應(yīng)向質(zhì)量管理部門報(bào)告并進(jìn)行調(diào)查和記錄。 34 主要變化項(xiàng)目 第一節(jié) 原則 第一百零八條物料和產(chǎn)品應(yīng)在企業(yè)規(guī)定的合適條件下，根據(jù)物料和產(chǎn)品性質(zhì)有序分批儲(chǔ)存和周轉(zhuǎn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。 第一百一十條使用計(jì)算機(jī)化倉儲(chǔ)管理的，應(yīng)有相應(yīng)的操作規(guī)程防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯(cuò)。 第一百一十五條應(yīng)有適當(dāng)?shù)牟僮饕?guī)程或措施，確保每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。 第一百一十九條配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。 36 主要變化項(xiàng)目 第三節(jié) 中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品 第一百二十二條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有明確的標(biāo)識(shí)，至少標(biāo)明下述內(nèi)容： ? 產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼； ? 生產(chǎn)批號(hào)； ? 數(shù)量（如：毛重、凈重、皮重）； ? 生產(chǎn)工序（必要時(shí)）； ? 物料狀態(tài)（必要時(shí)，如：待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣） 使用完全計(jì)算機(jī)化的倉儲(chǔ)管理系統(tǒng)進(jìn)行識(shí)別的，則不必以可讀的方式在標(biāo)簽上標(biāo)出上述信息。宜收回作廢的舊版印刷模版并予以銷毀。切割式標(biāo)簽或其它散裝印刷包裝材料應(yīng)分別置于密閉容器內(nèi)儲(chǔ)運(yùn)，以防混淆。 38 主要變化項(xiàng)目 第五節(jié) 成品 第六節(jié) 特殊管理的物料和產(chǎn)品 39 主要變化項(xiàng)目 第七節(jié) 其它 第一百三十五條不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的任何處理均應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門指定人員的批準(zhǔn)并有相應(yīng)記錄。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程以及對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)充分評(píng)估后，才允許返工處理。制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。應(yīng)對(duì)相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估后，方可按預(yù)定的操作規(guī)程進(jìn)行回收處理?；厥张蔚挠行趹?yīng)根據(jù)參與回收的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定。 41 第七章 驗(yàn)證與確認(rèn) ? 幾個(gè)新感念的提出 – 確認(rèn)、驗(yàn)證狀態(tài)、驗(yàn)證主計(jì)劃 ? 驗(yàn)證壽命周期的控制 – DQIQOQPQ ? 驗(yàn)證技術(shù)要求的提出 – 設(shè)備驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證 42 主要變化項(xiàng)目 第一百四十一條 企業(yè)應(yīng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能得到有效控制。 第一百四十二條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)或驗(yàn)證，應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。 43 主要變化項(xiàng)目 第一百四十四條 應(yīng)建立確認(rèn)和驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)： 1. 設(shè)計(jì)確認(rèn)（ Design Qualification或 DQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求； 2. 安裝確認(rèn)（ Installation Qualification或 IQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； 3. 運(yùn)行確認(rèn)（ Operational Qualification或 OQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn) ； 4. 性能確認(rèn)（ Performance Qualification或 PQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標(biāo)準(zhǔn)要求。 44 主要變化項(xiàng)目 第一百四十八條 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。 第一百四十九條 企業(yè)應(yīng)在驗(yàn)證總計(jì)劃或其它相關(guān)文件中作出相應(yīng)的規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等能保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。本規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報(bào)告等。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、管理和操作規(guī)程以及記錄。 第一百六十三條與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)有記錄，所有記錄至少應(yīng)保存至藥品有效期后一年，確認(rèn)和驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察的記錄和報(bào)告等重要文件應(yīng)長期保存，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以追溯。批檔案應(yīng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過計(jì)算機(jī)輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)有記錄；應(yīng)使用密碼或其它方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。 2. 取樣、檢驗(yàn)方法或相關(guān)操作規(guī)程編號(hào)； 3. 定性和定量的限度要求； 4. 貯存條件和注意事項(xiàng)； 5. 有效期或復(fù)驗(yàn)期。 2. 包裝操作要求 53 主要變化項(xiàng)目 第一百七十七條 批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)包括： 1. 產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)； 2. 生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間； 3. 每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名； 4. 生產(chǎn)步驟操作人員的簽名；必要時(shí)，還應(yīng)有操作（如稱量）復(fù)核人員的簽名； 5. 每一原輔料的批號(hào)和（或）檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）； 6. 所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)、工藝參數(shù)及控制范圍，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào)； 7. 中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名； 8. 不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時(shí)的物料平衡計(jì)算； 9. 特殊問題的記錄，包括對(duì)偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。 10. 所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實(shí)際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。 下述活動(dòng)應(yīng)有相應(yīng)的操作規(guī)程、所采取的措施或所得結(jié)果的相關(guān)記錄： 1. 驗(yàn)證； 2. 設(shè)備的裝配和校準(zhǔn)； 3. 廠房和設(shè)備的維護(hù)、清潔和消毒； 4. 培訓(xùn)、著裝及衛(wèi)生等與人員相關(guān)的事宜； 5. 環(huán)境監(jiān)測(cè)； 6. 蟲害控制； 7. 變更控制； 8. 偏差處理； 9. 投訴； 10. 藥品召回；