【正文】 ，是與生物利用度密切相關(guān)的。 消化道各器官 變化范圍 胃 pH 外表張力 (dyne/cm2) 35 50 胃液體積 (ml) 5 200 十二指腸 pH 收縮壓 (mmHg) 3 30 小腸 pH 膽汁酸 (mM) 0 17 液體流速 (ml/min) 0 2 第十八頁，共七十八頁。 溶出度核心理念 ★ 多條溶出曲線是 —— 口服固體制劑的 “指紋圖譜〞！ ★ 第十六頁，共七十八頁。 ☆ 該測定已成為“剖析〞和“肢解〞口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進(jìn)的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象〞、“映射〞與“載體〞。 對固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)： ★ 療效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★ 〔這才是制藥行業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)的核心表達(dá) ,即針對廣闊患者的有效性〕 ！客觀看待雜質(zhì)、看待平安性 ！ 第十四頁，共七十八頁。 制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的表達(dá)在哪里？ 兩者 為什么會(huì)有差異 ? 兩者血藥濃度為什么不一致 ? 仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？ 懂研發(fā)才能會(huì)評價(jià)！ 第十二頁，共七十八頁。 第十頁，共七十八頁。 該國彼時(shí)情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采用 “體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑進(jìn)行了與原研品一致性的再評價(jià)工作〞 。 (2) 深層次指標(biāo)：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比外表能、分散性、流變學(xué)特性等 列舉各劑型關(guān)鍵性評價(jià)指標(biāo) 第九頁，共七十八頁。 ★ 片劑 /硬膠囊 ：多條溶出曲線 /釋放曲線、崩解時(shí)限〔如需要〕、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、硬度 /脆碎度。 (2) 掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評價(jià)指標(biāo)與檢測方法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以檢驗(yàn)出來。 ★ 如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求 ★ (1) 連續(xù)三批、每批 10萬片。 帶著太多的疑問踏上了征途 …… 第五頁，共七十八頁。 第四頁，共七十八頁。藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入缺乏，創(chuàng)新能力不強(qiáng)，局部仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距〔首度官方成認(rèn)〕?！苍擁?xiàng)工程由國家統(tǒng)一指導(dǎo)開展〕 第三頁，共七十八頁。對 2024年修訂的 ?藥品注冊管理方法 ?施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià)，其中納入國家根本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在 2024年前完成，未通過質(zhì)量一致性評價(jià)的不予再注冊，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。 2024年 1月 20日，國務(wù)院下發(fā)了 “關(guān)于印發(fā)國家藥品平安｀十二五 ‘規(guī)劃的通知〞。謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所 xiemufengsina 第一頁，共七十八頁。 請大家將聯(lián)系聯(lián)系手機(jī) 調(diào)至“振動(dòng)〞檔！ (包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等 ) 謝謝您的配合！ 第二頁，共七十八頁。其中最受矚目的就是將開展 “仿制藥一致性評價(jià)〞工作〔第 1項(xiàng)家庭作業(yè)〕 原文如下： 全面提高仿制藥質(zhì)量。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按 ?藥品注冊管理方法 ?要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進(jìn)行全面比照研究，作為申報(bào)再注冊的依據(jù)。 ?規(guī) 劃 ?原 文： 〔二〕存在的問題?，F(xiàn)行藥品市場機(jī)制不健全，藥品價(jià)格與招標(biāo)機(jī)制不完善，一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品。 本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合 ★ 1998年 ~至今 碩士研究生畢業(yè)后在本所工作 經(jīng)歷了 “1998年 ~2024年強(qiáng)仿期〞和 “2024~2024仿制藥瘋狂期〞 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀 …… 在 2024年赴日本進(jìn)修前，就已對國內(nèi)仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術(shù)要素找不到科學(xué)合理的答案。 ★ 2024年 8月 ~ 2024年 2月 承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛、公派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部〔即國家藥品檢驗(yàn)所〕進(jìn)修，主要收獲如下： (1) 通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評要點(diǎn)與審評 “門檻〞，知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術(shù)缺失 …… 〔引申至技術(shù)門檻與批準(zhǔn)數(shù)量的關(guān)系〕 第六頁，共七十八頁。 (2) 批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致 〔再輔以有關(guān)物質(zhì)的 “錦上添花〞〕 (3) 今后市場抽查只抽 “多條溶出曲線〞 第七頁，共七十八頁。關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測法 /檢測指標(biāo)能否 “一針見血、切中要害〞，這也是我們藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！ 從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開展工作 〔口服固體制劑關(guān)鍵性評價(jià)指標(biāo) ——多條溶出曲線 〕 第八頁，共七十八頁。 ★ 注射用粉末： (1) 外表層次指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、復(fù)溶 /溶解時(shí)間、水分、 pH值、無菌、熱原 /內(nèi)毒素和不溶性微粒等。 (3) 其時(shí)恰逢該國 ?藥品品質(zhì)再評價(jià)工程 ?如火如荼開展，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。 〔該國注射劑仿制藥很少，無必要進(jìn)行〕。 A 藥廠 / 原研制劑 療效差 B 藥廠 / 仿制制劑 第十一頁，共七十八頁。 制劑的優(yōu)劣 關(guān)鍵、核心 原料藥不是藥、只有制劑才是藥 第十三頁，共七十八頁。 只有溶出度 /釋放度才是 ☆ 這里所指的溶出度 /釋放度是指：在多 pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測定。 “固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在〞！ 第十五頁，共七十八頁。 ? 環(huán)境〔用 pH 值表達(dá)〕 ? 蠕動(dòng)強(qiáng)度〔雖年齡增長、減弱〕 ? 第十七頁，共七十八頁。 胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表 〔日本學(xué)者 2024年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)〕