【正文】 。再評價期間，不受理仿制其藥品的注冊申請；已受理的退回申請，待評價結(jié)果出來后由企業(yè)重新申報。列入該目錄的品種范圍為： ? （ 1）市場供大于求的品種；（ 2）活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚或療效不確切的品種；（ 3）安全性存在風(fēng)險的品種；（ 4）劑型或規(guī)格不合理的品種。 ? 國家局 140號文： ? 藥審中心及時發(fā)布藥品注冊申報數(shù)量情況。 ? 管理方的困惑：主流意見是同意以體內(nèi)等效性為最佳評價方式，但涉及的品種有幾十萬個，以國內(nèi)可以承擔(dān)等效性研究的臨床基地計算，可能需要幾十年才能完成，實際上無法操作！ ? 企業(yè)的對策：建議企業(yè)根據(jù)品種在市場上的地位，選擇本企業(yè)的“拳頭產(chǎn)品”，充分查詢、綜合其體內(nèi)外研究的資料，在溶出度曲線一致性評價基礎(chǔ)上，除屬于 BCS一類的藥物外，推薦繼續(xù)進行生物等效性試驗來評價跟原研藥的一致性。 ? （ 1）體外溶出度評價派：認(rèn)為 90%左右的藥物可以僅憑溶出度的 4條曲線一致性對比，即可達到體內(nèi)效果的一致。 例：替格瑞洛 B單位更符合技術(shù)法規(guī)的要求，審評老師一定會參照其研究情況 制定審評的標(biāo)準(zhǔn)，但不一定必須做到 B單位的水平。 ? 有研究工作充分、規(guī)范到位的注冊資料，則自然把該品種的整個審評的尺度抬高！ ? ? 6個手性中心，共 36個異構(gòu)體 ? 申報單位 A：由具有 4個手性和 2個手性的基團對接，去保護基等共 3步；起始物料質(zhì)量對部分非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體進行控制；過程中未對雜質(zhì)的來源、傳遞和清除進行研究；制備出約 16個雜質(zhì)用于成品質(zhì)量研究。 ? （ 2）會大大加快積壓品種的處理速度。對不符合規(guī)定的，及時作出不予批準(zhǔn)的決定；符合規(guī)定的，按申報順序依次作出審批決定并制發(fā)批準(zhǔn)證明文件。 誤區(qū)：是指體內(nèi)生物等效性未與原研藥進行對比； CTD資料的質(zhì)量研究部分必須與原研藥對比！可以沒有合法來源，如何得到是研究者的事情。 ? 審查標(biāo)準(zhǔn)：無重大缺陷即可；時間： 2023年底前結(jié)束；結(jié)果處理：不通過者發(fā)放退審批件；通過者按照注冊順序發(fā)放等效性試驗批件。 ? ? 或者撤回重新研究再申報！可以給予特殊政策。 ? （ 2）分不同情況區(qū)別處理 ? ①國內(nèi)有原研藥的上市的，必須與原研藥進行對比研究，達到一致才能批準(zhǔn)。 ? 解讀 ? （ 1）是為了解決積壓品種出臺的政策，但在研或今后研發(fā)的未注冊申報仿制藥均應(yīng)遵循該核心原則。 審評人員沒有替注冊申請人“把關(guān)”的義務(wù)，風(fēng)險自擔(dān)！ ? 國家局 140號文 ? 仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批。 ? 缺點：缺少了臨床審評關(guān)，大大增加了研發(fā)水平不高的注冊申請 人的注冊風(fēng)險，把退審的可能性推遲到了完成生物等效性以后，申請人的研發(fā)費用大幅增加。 由各省級藥監(jiān)部門的受理，改變?yōu)閲揖旨薪y(tǒng)一受理 ? 備案制：注冊資料受理后一個月內(nèi)，藥審中心按照類似“立卷審 查”的形式進行預(yù)審，做出容許申請人自行開展生物等效性研究，或退審的意見。 （二）對“上市許可持有人制度”的評價 管理方面的變化及問題： 所有類別均由國家集中受理，還是分類別？ 集中受理后省級藥監(jiān)部門如何發(fā)揮作用？ 研制現(xiàn)場考核，特別是屬于備案制的仿制藥是否還進行？由誰承擔(dān)？ 動態(tài)生產(chǎn)考核很可能改到技術(shù)審評完成后，根據(jù)不同類別由不同級別的監(jiān)管部門進行。 機遇：提高研發(fā)者 /單位的積極性，可以不只是為“別人做嫁衣”！ 挑戰(zhàn)：國情所限，實際上近 510年內(nèi)，持有人在最終的商業(yè)上獲得 成功的可能性極微！ 研發(fā)者的誤區(qū) （ 1）不注重產(chǎn)業(yè)化，以為實驗室小試 /中試成功即完成 90%的工作，實際上只是 10%的工作 萬里長征剛起步！ （ 2）研發(fā) 關(guān)注點在創(chuàng)新；生產(chǎn) 關(guān)注點在高質(zhì)量的可重復(fù)性。 原因分析 普通劑型之間的改變不太可能歸入“創(chuàng)新型新藥”。 新的分類預(yù)測 維持原有不變，但可能把“不改變給藥途徑，合理的普通改劑型”歸入其中。 ? （ 3）全國整體誠信度體系尚未建立，缺乏“自律”的社會基礎(chǔ)。 ? （ 1）國內(nèi)新藥研發(fā)的整體水平與國外發(fā)達國家差距巨大，研究水平不到位。 ? 技術(shù)要求 ? 實質(zhì)性改變的可能性很??！仍然維持注冊臨床和注冊生產(chǎn)的“兩報兩批” ， ? 備案制的可能性較低。 仿制藥品 國外上市但未在國內(nèi)上市 國內(nèi)已上市 （一）新藥分類 （一）新藥分類 原分類 ? （ 1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； ? （ 2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； ? （ 3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； ? （ 4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 主講人：孫亞洲 北京 主要內(nèi)容 未來仿制藥審評法規(guī)的修訂與發(fā)展預(yù)期 1 優(yōu)先審評的政策解讀、品種與問題分析，首仿藥在審評過程中的優(yōu)勢所在 2 如何研發(fā)和生產(chǎn)適合市場需要的仿制藥品種 3 案例分析 互動答疑 4 最主要的特點：新藥分類與國際接軌 依據(jù)：國務(wù)院新聞辦 2023年 8月 18日新聞發(fā)布會公布的 《 關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見 》 局令 28號分類： 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型， 但不改變給藥途徑的制劑。 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者 制劑 未來新的分類： 新藥： 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 創(chuàng)新型新藥：如前體藥物，改鹽 /或酸根類，新的緩 /控釋制劑、微球 /粒、微乳、脂質(zhì)體等。 ? 新的分類預(yù)測 ? 基本按照已有分類，但可能會明確“不能改變國外已上市制劑的劑型” 。 ? 原因分析 藥物本身存在種族差異！如心得安、非布司他、 羅氟司特等。 ? （ 2）臨床試驗為“第一關(guān)鍵要素”，但非藥監(jiān)系統(tǒng)單位 臨床醫(yī)院監(jiān)管乏力 。 原分類 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 技術(shù)要求 不會有明顯改變。 內(nèi)已上市 （一）新藥分類 國家大政方針 全民創(chuàng)新，全民創(chuàng)業(yè)！ 大勢所趨，藥監(jiān)局必須符合國策！ （二）對“上市許可持有人制度”的評價 變化：把產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號和產(chǎn)品生產(chǎn)兩者分離！ 實行范圍：暫定在“新藥”進行試點，有可能擴大到“創(chuàng)新型新藥”。不懂藥品生產(chǎn)的實質(zhì) 難以開發(fā)出真正可產(chǎn)業(yè)化的產(chǎn)品！ 6. 可操作性 需要持有人、生產(chǎn)企業(yè) /銷售人多方在實踐中不斷磨合 （ 1）持有人不懂生產(chǎn)的 GMP管理，特別是最重要的環(huán)節(jié) 藥品銷售，如何和生產(chǎn)方、銷售方“愉快”合作？ （ 2）整個體系的產(chǎn)品質(zhì)量為持有人負(fù)責(zé)制，如何協(xié)調(diào)生產(chǎn)企業(yè)、營銷企業(yè)把好質(zhì)量關(guān)？ （ 3）在現(xiàn)有的產(chǎn)品所有權(quán)人委托產(chǎn)品批準(zhǔn)文號持有企業(yè)（若干年后可擁有產(chǎn)品的所有權(quán)）進行“委托加工”的模式上，如何提高到上市許可持有人委托生產(chǎn)企業(yè)進行生產(chǎn)（非產(chǎn)品和批準(zhǔn)文號所有人）？ （ 4）持有人需要建立起一支懂得藥品生產(chǎn)、銷售的隊伍，否則無法與生產(chǎn)和銷售企業(yè)對接 團隊的重復(fù)建設(shè)。 現(xiàn)場考核會發(fā)生根本性的變化，真正起到應(yīng)有的作用，是弄虛作假申請人難以逾越的一道“鬼門關(guān)”。 ? 優(yōu)點：一報一批，大大縮短注冊申報后等待審評的時間。 適用范圍：直接進行生產(chǎn)注冊，且需要進行生物等效性 試驗研究的仿制藥品。已經(jīng)受理的仿制藥注冊申請中，國內(nèi)已有批準(zhǔn)上市原研藥的，沒有達到與原研藥質(zhì)量和療效一致的不予批準(zhǔn)；國內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市原研藥的，按原標(biāo)準(zhǔn)有條件批準(zhǔn)，企業(yè)在上市后 3年內(nèi)需通過與原研藥的一致性評價，未通過的屆時注銷藥品批準(zhǔn)文號；企業(yè)可以選擇撤回已申報的仿制藥申請，改按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)完善后重新申報，單獨排隊進行審評審批，批準(zhǔn)上市后免于參與仿制藥質(zhì)量一致性評價。 核心：與原研藥質(zhì)量（指體外，各項理化指標(biāo)）和 療效（指體內(nèi)，包括藥效和不良反應(yīng)）一致。 ? ②國內(nèi)無原研藥上市的，如研究達到技術(shù)指導(dǎo)原則要求，可以先批準(zhǔn)上市， 3年內(nèi)重新開展一致性評價并獲得通過。 ? （ 3）已注冊申報仿制藥品種審評方式的變化 ? ①需要進行生物等效性試驗的固體制劑，實行備案制管理，按照 《立卷審查 》 的技術(shù)要求初審，通過者自行進行生物等效性試驗。 ? ②仿制藥和補充申請基本不發(fā)補，一次性給予通過或不通過的審評結(jié)論文件。 ? 國家局 140號文 ? 對已經(jīng)受理的相同品種，按照統(tǒng)一的審評標(biāo)準(zhǔn)和尺度組織力量進行集中審評。 ? 解讀 ? （ 1）主要是對 3類及 3類以下品種按照此規(guī)定執(zhí)行。 ? （ 3）對研究工作不充分的注冊申請人，特別是對不踏實做研究，想走投機取巧，搶報占坑行為者是沉重打擊。 ? 申報單位 B：從無手性開始合成，路線十幾步；合成純化出 45個雜質(zhì)，用于每步的雜質(zhì)來源、傳遞和清除的研究。 ? 由中檢院主導(dǎo)，負(fù)責(zé)組織實施 ? 各方意見不一致爭論不下，幾年未見具體實行技術(shù)法規(guī)出臺。 ? （ 2）體內(nèi)生物等效性評價派：認(rèn)為體外溶出度曲線的一致性并不能代表體內(nèi)的一致性，必須進行體內(nèi)的生物等效性試驗。 對市場銷售有顯著的意義！ ? 其它非主流的可有可無產(chǎn)品，建議以溶出度曲線評價為主。國家局會同有關(guān)部門適時發(fā)布 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 。 ? 對活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚、療效不確切或安全性存在風(fēng)險的已上市品種，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)需在 3年內(nèi)進行再評價，未能通過再評價的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。對劑型或規(guī)格不合理的，注銷已上市品種的藥品批準(zhǔn)文號；不受理該仿制藥品品種的注冊申請；已經(jīng)受理的申請不予批準(zhǔn)。 ? 解讀 ? （ 1）明確 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 的范圍。如缺乏研究資料的地標(biāo)升國標(biāo)品種、多組分生化藥注射劑、中西藥復(fù)方口服和注射劑等，技術(shù)審評將不予認(rèn)可，申請人不宜再進行相關(guān)的仿制和變更研究，同時還應(yīng)關(guān)注原批準(zhǔn)品種繼續(xù)生產(chǎn)的安全性風(fēng)險。（甚至出現(xiàn)原批準(zhǔn)文號也被撤銷的情況） ? 歷史原因造成在劑型、規(guī)格合理性方面有問題的品種。 立項可行性一直是不被重視的重大問題 即不是國內(nèi)外已被批準(zhǔn)的均是仿制的目標(biāo) ? 國家局 140號文 ? 對此類注冊申請，申請人需證明其技術(shù)創(chuàng)新性且安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢。改變劑型和規(guī)格的兒童藥除外。 ? 如以提高技術(shù)水平為依據(jù)，將難溶性藥物通過微乳化、微球、脂質(zhì)體技術(shù)等制成新劑型的。 ? （一 ）政策依據(jù) ? ? 具體內(nèi)容：加快臨床急需藥品的審批。國家衛(wèi)生計生委、工業(yè)和信息化部根據(jù)臨床應(yīng)用情況提出臨床急需、短缺藥品清單，國家食品藥品監(jiān)督管理總局會同有關(guān)部門研究提出意見報國務(wù)院批準(zhǔn)后納入加快審批范圍。 國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品 注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（ 2023年第 140號） ? 具體內(nèi)容： ? 二、實行部分仿制藥優(yōu)先審評