【正文】 料、中間體等（研究的深入程度根據(jù)其重要性來確定），即是幾個到十幾、甚至是幾十個原料藥成品的工作量?。?！ 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 不是所有步驟都是關(guān)鍵步驟！關(guān)鍵步驟是通過大量研究分析總結(jié)后確定。 ? 如做不到，則至少要將氫化后的拆分步驟列入到合成工藝中。 ? 技術(shù)要求： ? 必須在起始物料中對雜 A前體進行已知雜質(zhì)控制，并在合成過程中研究其反應(yīng)傳遞過程和清除情況。 即本應(yīng)由申請人提交的資料改由供應(yīng)商提供 ，主要原因之一是為了防止“惡意逃避監(jiān)管”。 —追求的是始終如一的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品！ —可靠性、可重復(fù)性 企業(yè)的單部門作戰(zhàn) 研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產(chǎn)和質(zhì)量等部門。 工藝信息表中 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的生產(chǎn)應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。 個藥推薦 跟股市專家推薦股票一樣不靠譜 能把極難的合成工藝打通、制劑工藝做成、注冊產(chǎn)品獲批 →有水平的高手 開發(fā)這個品種就能掙錢 →最有水平的牛人 “適合市場需要”并不一定是臨床應(yīng)用的真正需要 ? 做“有良心的”仿制藥 ? （ 1）真正做到與原研藥質(zhì)量和療效一致 一定會在現(xiàn)在良莠不齊的國產(chǎn)藥競爭市場占據(jù)一席之地！ ? （ 2）做真正方便服用，口感良好，符合兒童用藥特點的兒童藥物 一定會大受歡迎，前途光明！ ? （ 3）一切從方便患者的角度開發(fā)品種 社會效益更重要，也會帶來意想不到的收益！ ? 如重酒石酸卡巴拉汀膠囊： ? 原研規(guī)格： 、 3mg、 、 6mg ? 適應(yīng)癥：中、輕度的老年癡呆。 ? 本人在開發(fā)口服液類、滴眼劑類藥物一定是自己試到可接受，才進行其他人的試用以及消費者測試；生物等效性也是自己做預(yù)實驗的受試者。 ? 兒童用藥研發(fā)的相關(guān)優(yōu)惠政策未出臺，在實際開發(fā)過程中有難以逾越的鴻溝！兒童通常是以年齡或體重來計算給藥劑量，某些藥物制劑的人體內(nèi)藥代動力學(xué)低齡兒童與成人不一致，則生物等效性試驗如何做？兒童的臨床試驗如何做？ ? 例：上海華山醫(yī)院承擔(dān)某日本企業(yè)進口品種的臨床試驗，過程中需要取 35次受試幼兒的微量鼻腔粘膜進行檢驗（平常手指甲摳鼻都會比其造成更大損傷），已 45年，未完成 1/3的病例數(shù)。 140號文在此基礎(chǔ)上進行了 補充修訂 ? 確定優(yōu)先審評的權(quán)限 ? 創(chuàng)新藥：由國家衛(wèi)計委組織評估后對外公布。會同有關(guān)部門并組織社會專業(yè)性團體、醫(yī)藥學(xué)專家，結(jié)合醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，以藥品臨床需求為導(dǎo)向，探索開展仿制藥上市價值評估。針對仿制藥注冊申請，屬于臨床供應(yīng)不足、市場競爭不充分、影響公眾用藥可及性和可負擔(dān)性的藥品，兒童用藥、罕見病用藥等特殊人群用藥，以及其他經(jīng)上市價值評估確認為臨床急需的藥品，實行優(yōu)先審評。 ? 解讀 ? 以獲得獨家品種為目的的、沒有充分依據(jù)的 5類藥物將很難得到批準。 ? （ 2）屬于 (2)、 (3)、 (4)的范疇 ? 臨床有安全性問題品種，已被后期上市的療效更確切、安全性更好的新藥所取代的品種。 ? 國家局 140號文： ? 藥審中心及時發(fā)布藥品注冊申報數(shù)量情況。 ? 有研究工作充分、規(guī)范到位的注冊資料，則自然把該品種的整個審評的尺度抬高！ ? ? 6個手性中心，共 36個異構(gòu)體 ? 申報單位 A：由具有 4個手性和 2個手性的基團對接，去保護基等共 3步；起始物料質(zhì)量對部分非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體進行控制；過程中未對雜質(zhì)的來源、傳遞和清除進行研究；制備出約 16個雜質(zhì)用于成品質(zhì)量研究。 ? 審查標準：無重大缺陷即可；時間： 2023年底前結(jié)束；結(jié)果處理：不通過者發(fā)放退審批件；通過者按照注冊順序發(fā)放等效性試驗批件。 審評人員沒有替注冊申請人“把關(guān)”的義務(wù)，風(fēng)險自擔(dān)！ ? 國家局 140號文 ? 仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批。 機遇：提高研發(fā)者 /單位的積極性，可以不只是為“別人做嫁衣”！ 挑戰(zhàn)：國情所限，實際上近 510年內(nèi)，持有人在最終的商業(yè)上獲得 成功的可能性極微！ 研發(fā)者的誤區(qū) （ 1）不注重產(chǎn)業(yè)化，以為實驗室小試 /中試成功即完成 90%的工作，實際上只是 10%的工作 萬里長征剛起步！ （ 2）研發(fā) 關(guān)注點在創(chuàng)新；生產(chǎn) 關(guān)注點在高質(zhì)量的可重復(fù)性。 ? （ 1）國內(nèi)新藥研發(fā)的整體水平與國外發(fā)達國家差距巨大，研究水平不到位。 已有國家藥品標準的原料藥或者 制劑 未來新的分類： 新藥： 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 創(chuàng)新型新藥：如前體藥物，改鹽 /或酸根類，新的緩 /控釋制劑、微球 /粒、微乳、脂質(zhì)體等。 原分類 已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。 現(xiàn)場考核會發(fā)生根本性的變化，真正起到應(yīng)有的作用，是弄虛作假申請人難以逾越的一道“鬼門關(guān)”。 核心：與原研藥質(zhì)量（指體外，各項理化指標）和 療效（指體內(nèi)，包括藥效和不良反應(yīng)）一致。 ? 國家局 140號文 ? 對已經(jīng)受理的相同品種，按照統(tǒng)一的審評標準和尺度組織力量進行集中審評。 ? 由中檢院主導(dǎo)，負責(zé)組織實施 ? 各方意見不一致爭論不下，幾年未見具體實行技術(shù)法規(guī)出臺。 ? 對活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚、療效不確切或安全性存在風(fēng)險的已上市品種，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)需在 3年內(nèi)進行再評價，未能通過再評價的，注銷藥品批準文號。（甚至出現(xiàn)原批準文號也被撤銷的情況） ? 歷史原因造成在劑型、規(guī)格合理性方面有問題的品種。 ? （一 ）政策依據(jù) ? ? 具體內(nèi)容：加快臨床急需藥品的審批。優(yōu)化仿制藥優(yōu)先審評流程，通過單獨排序、調(diào)整生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、檢驗程序等措施，提高優(yōu)先審評仿制藥的審評效率。會同有關(guān)部門研究在招標、定價、醫(yī)保等方面鼓勵兒童用藥研發(fā)的綜合措施。 2023年起已確認 62個仿制藥品種進行優(yōu)先審評，且指出這些品種均為國外專利即將到期產(chǎn)品；但名單未公布 。 ? 即在仿制或劑型改變時“照虎畫貓”，沒有掌握原研品的實質(zhì)！ ? 如輝瑞的阿奇霉素干混懸劑（希舒美） 、禮來的頭孢克洛干混懸劑（希克勞）、消旋卡多曲散劑等等，是采取特殊制劑工藝或處方掩蓋藥物的苦味后制成；而國內(nèi)開發(fā)時根本未仔細分析研究原研藥，注冊申報的制劑兒童無法接受。 是個雙刃劍，不見得是好事！ ? 其優(yōu)勢主要是在批準后的定價、招標、市場占有等方面與之后批準者具有明顯的差異性。②針對老年人服藥種類多、又是有中度以下癡呆癥的人群，原研藥的選擇是最佳的！ 可減少服藥數(shù)目，避免錯服?。? ? （一）研發(fā)注冊過程中審評人員與研究人員研發(fā) /審評指導(dǎo)思想方面的差異性 審評人員 研究人員 目標 是否真正具有 “成藥性” 獲得批準為目的，“獨家、首家”等為目標，很少有人考慮是否有“成藥性”， 研究策略 是否圍繞“成藥性”開展充分的全方位研究 研究內(nèi)容“少、快、省” 整體性 從藥學(xué)、藥理毒理、臨床、社會價值等綜合分析 對各個大大小小研究項目的意義和目的不清，研究工作相對獨立，沒有整合起來證明研究和立項的正確性 具體各項研究 思路是否清晰，依據(jù)是否充分，過程是否科學(xué)、嚴謹，結(jié)論是否支持立題 大多人員是不管三七二十一拿來就動手做，沒有思路和充分的依據(jù)；研究要從小試逐步過渡到大生產(chǎn)的分步性過程不清楚，無中間過程；資料中各項研究工作結(jié)束后沒有分析和結(jié)論，由審評人來總結(jié)。 （ 2）整體研究和注冊資料要充分證明如何可以實現(xiàn)“ 商業(yè)化大生產(chǎn) ”，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系的 GMP化 ；而不是證明 申報注冊用 3批注冊批樣品 的工藝、質(zhì)量是否合格 （目前絕大部分研究者的錯誤認識）。 （ 3）對原料藥質(zhì)量的影響程度：注意起始原料工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)合成路線的長短與雜質(zhì)的清除能力等。 （ 5）供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系。 ? （ 2）雜質(zhì) D為反應(yīng)中與另一起始物料對接時多接上一個所形成，屬于工藝雜質(zhì)。 ? （ 2）如超出限度，則必須在后續(xù)步驟中研究其殘留情況，并選擇適宜進行控制的中間體。 ③重要質(zhì)控項目的分析方法要提供方法學(xué)驗證資料 。 ? 控制策略： a、內(nèi)控標準控制所有溴代物均在 %以內(nèi)。 — 對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。 建議至少提供相關(guān)的綜述資料與試驗數(shù)據(jù)的匯總表。 體現(xiàn)新藥注冊的 GMP化，是實現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的保證！ 根據(jù)中試研究的結(jié)果和商業(yè)化大生產(chǎn)的批量規(guī)模，制定出注冊批樣品的生產(chǎn)批量，制備工藝過程和“驗證方案”。 不可以在中試線做注冊生產(chǎn)樣品，以后再在大生產(chǎn)線做商業(yè)化生產(chǎn)樣品！ 通過研發(fā)階段對工藝的認知、工藝對質(zhì)量的影響等，形成一整套生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并在上市后的 整個生命周期 內(nèi)不斷完善。 4. 注冊資料“ ”中結(jié)構(gòu)確證用樣品的要求 以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。 ③跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則、文獻信息等評估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度。 因此類雜質(zhì)含量極低，通常的有關(guān)物質(zhì)檢查方法不能有效檢測，一般需要采取單獨的方法外標法進行檢測。 異常現(xiàn)象：聽風(fēng)就是雨，不分青紅皂白！ 聽聞有品種做到 48例，就以為中心政策有變， 一律按照翻倍 36~48例要求！ ? 多個規(guī)格藥物試驗的合理設(shè)計 ? ? ? （ 1）豁免等效性的依據(jù)點：藥物的藥動學(xué)特點 （線性動力學(xué)）、劑型特點 （非特殊制劑）、各規(guī)格處方工藝的異同 （屬于變更研究指導(dǎo)原則中規(guī)定的 Ⅱ 類變更）、體外溶出特性的異同 （多條溶出曲線一致）等綜合分析來確定。如原研為片劑，國內(nèi)改為膠囊上市，要仿制膠囊，仍然與原研的片劑比，而不是與國內(nèi)的膠囊比。 通常含量差異不應(yīng)超過 5%。 ? 隨行質(zhì)控不完善 ? 隨行質(zhì)控原因：生物樣本中藥物濃度低，干擾因素多，隨行質(zhì)控是保證測定結(jié)果可靠性的重要手段。 ? 8 、試驗樣品的提供和保存 ? 技術(shù)要求：試驗樣品的真實可靠是生物等效性評價的前提。因此，餐后生物等效性研究也不應(yīng)被忽視。 除上述幾種情況外，一般均應(yīng)在空腹生物等效性研究 的基礎(chǔ)上與原研藥進行餐后生物等效性試驗。 ? 根據(jù)臨床經(jīng)驗，對于大多數(shù)藥品，不大于 20％的吸收差異被認為不會產(chǎn)生顯著的臨床影響。 2023年版藥典的生物等效性試驗指導(dǎo)原則有“顯著性”地修改和提高！ 孫亞洲 電話： 13810652665 郵箱： 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. 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