【正文】 主藥粉碎時(shí)間（ min）（如 1015min） 主藥粉碎粒度（如 100150um) 輔料粉碎時(shí)間（ min)(如 510min) 輔料粉碎粒度（如 200300um） 如 12min 120um 混合 混合設(shè)備型號(hào) 最大混合量（ kg） 最小混合量（ kg） 混合轉(zhuǎn)速（ rpm） 混合時(shí)間（ min） 制粒 制粒設(shè)備 （如高速制粒機(jī)或流化床制粒） 最大制備量 最小制備量 粘合劑的配置設(shè)備 高速制粒機(jī) 粘合劑加入方式 粘合劑加入量（ kg）、制粒溫度（ ℃ ） 流化床制粒 流化床溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)壓力（ kpa)、噴槍孔徑（ mm)/、噴槍分布和數(shù)量、粘合劑輸入量（ g/min）、流化時(shí)間（ min） 濕顆粒干燥 干燥設(shè)備 最大干燥量（ kg） 干燥時(shí)間（ min） 干燥溫度（ ℃ ） 整粒 整粒設(shè)備 生產(chǎn)量（ kg） 篩網(wǎng)的孔徑顆粒的粒度 工藝流程 設(shè)備型號(hào) 技術(shù)參數(shù)范圍 最優(yōu)參數(shù) 顆粒與潤(rùn)滑劑、助流劑的混合 混合設(shè)備 混合量（ kg） 混合時(shí)間（ min） 指標(biāo)；顆粒流動(dòng)性、休止角主藥的含量、含量均勻度 片芯的制備 壓片機(jī)型號(hào) 沖頭數(shù)量 沖頭直徑 理論最大壓片速度 理論最小壓片速度 最大壓片量 最小壓片量 壓片速度 片重 片芯包衣 包衣液處方組成 包衣設(shè)備 流化包衣 包衣鍋包衣 片芯的預(yù)熱 預(yù)熱溫度（ ℃ ）、預(yù)熱時(shí)間（ min）、出風(fēng)口溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、包衣鍋轉(zhuǎn)速 包衣參數(shù) 泵的型號(hào)、噴槍數(shù)量、噴槍的速度、噴槍孔徑、噴槍與包衣鍋的角度、噴槍與片芯的距離、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、出風(fēng)口溫度（ ℃ ）、干燥時(shí)間（ min）、干燥溫度（ ℃ ） 關(guān)鍵參數(shù)和制劑中間體的質(zhì)量控制： ? 顆粒的質(zhì)量控制：水分、混合后顆粒的收率、混合均勻度（上部取樣量、中部取樣量、底部取樣量）、主藥含量 ? 片芯的質(zhì)量控制：性狀、直徑、片重差異、厚度、硬度、脆碎度 ? 包衣過(guò)程的質(zhì)量控制：增重量 ? 包衣后的質(zhì)量控制：即放行標(biāo)準(zhǔn) 口服固體制劑主要生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵試驗(yàn)參數(shù)： ? 混合過(guò)程和制粒過(guò)程的混合時(shí)間、速度 ? 制粒過(guò)程中溶劑加入的速度 ? 干燥過(guò)程的包衣過(guò)程的時(shí)間、溫度、氣流條件 ? 研磨過(guò)程的篩網(wǎng)尺寸、加料速度、研磨速度 ? 壓片過(guò)程的速度、壓力 ? 填充過(guò)程的速度、體積 ? 摘自“ Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey 、 Robert ) 過(guò)程控制中的一些指標(biāo)： 干顆粒的水分：采用干燥失重的方法測(cè)定，通常應(yīng)低于 2% 顆粒的粒徑分布：非常重要的參數(shù) 混合的均勻度：通常通過(guò)控制混合時(shí)間來(lái)控制 片重或者膠囊重量：通常在規(guī)定重量的 177。 ? 與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究（生物等效性、藥代動(dòng)力學(xué)比較或臨床實(shí)驗(yàn)），驗(yàn)證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的“等效”。 參考文獻(xiàn)的使用 ? 能提供化合物結(jié)構(gòu)的部分或全部信息 ? 注意對(duì)參考文獻(xiàn)出處的權(quán)威性、文獻(xiàn)提供的圖譜和數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行分析。 ●物質(zhì)基礎(chǔ)：分子（主成分結(jié)構(gòu)、純度）、聚集狀態(tài)（晶型、粒度）、制劑質(zhì)量 ? 確證方法：藥學(xué)和 /或醫(yī)學(xué) △ 原料藥、注射劑：藥學(xué)方法 △固體制劑、部分貼劑：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（生物等效性） △生化藥、特殊劑型：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（臨床研究） 申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性 ——充分研究、工藝驗(yàn)證 質(zhì)量一致性研究 ——被仿品選擇、分析方法的可行性 雜質(zhì)的控制 ——雜質(zhì)的定量與控制 臨床研究 ——試驗(yàn)設(shè)計(jì) （四）研究的薄弱環(huán)節(jié) 評(píng)價(jià)的重點(diǎn)： 化學(xué)結(jié)構(gòu)是否一致（橋接的前提）； 質(zhì)量是否一致（橋接的基礎(chǔ)）； 工藝是否穩(wěn)定、大生產(chǎn)是否可行； 綜合評(píng)價(jià)是否安全有效 （五）評(píng)價(jià)的總體考慮 結(jié)構(gòu)一致性的評(píng)價(jià) ? 與結(jié)構(gòu)未知化合物的探索性研究不同，僅是驗(yàn)證性的研究。 ? 工藝驗(yàn)證的目的：確保大生產(chǎn)時(shí)能 始終如一 地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出 質(zhì)量恒定 的產(chǎn)品。 ? 保證大生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝一致。 按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料 ? 申報(bào)前完成藥學(xué)研究工作（包括中試放大與工藝驗(yàn)證）。 ? 工藝研究的一般包括：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。 現(xiàn)實(shí)狀態(tài)，絕大多數(shù)。 有對(duì)照品化合物結(jié)構(gòu)確證 對(duì)照品的來(lái)源： ? 上市的原料藥 ? 上市制劑中提取得到的原料藥 ? 質(zhì)量檢驗(yàn)用對(duì)照品，如中檢所的對(duì)照品 ? 商品化的試劑等 對(duì)照品的使用： ? 骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型：各種來(lái)源、可以精制 ? 晶型、結(jié)晶水 /溶劑：未經(jīng)處理的原料藥 ? 解析 提供測(cè)試樣品和對(duì)照品在相同條件和同一儀器上測(cè)得的各項(xiàng)圖譜和數(shù)據(jù)，若兩者圖譜和數(shù)據(jù)一致，并對(duì)重要的波譜訊號(hào)和測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行了正確解析，即可得出兩者結(jié)構(gòu)一致的結(jié)論 有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)確證 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以對(duì)結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù)，仍需要進(jìn)行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。 ? 與對(duì)比被仿制產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同”。 工藝驗(yàn)證是在符合 GMP車間內(nèi)，按照中試規(guī)?；蛏a(chǎn)規(guī)模，對(duì)工藝的關(guān)鍵參數(shù)、工藝的耐用性以及過(guò)程控制點(diǎn)全面地檢驗(yàn)，通過(guò)樣品生產(chǎn)的過(guò)程控制和樣品的質(zhì)量檢驗(yàn)，全面評(píng)價(jià)工藝是否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性 。 ★質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：為根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)，制訂切實(shí)可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盲目照搬國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不能很好控制產(chǎn)品質(zhì)量。 研究項(xiàng)目 （ 1）在分析國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)全面性的基礎(chǔ)上，考慮原料藥具體特點(diǎn)，確定針對(duì)性研究項(xiàng)目，揭示產(chǎn)品質(zhì)量情況。 △理想的鑒別試驗(yàn)應(yīng)能很好的區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。 如，甲醇鈉 甲醇 所用溶劑中含有的其它溶劑。 基本原則 不低于已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) 執(zhí)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)適用于在研產(chǎn)品，且國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)可以有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。 ? 充分運(yùn)用對(duì)比研究這一重要研究方法 ? 結(jié)合質(zhì)量控制研究的其他工作、臨床研究工作判斷仿制藥與被仿制藥的一致性 ? 藥品質(zhì)量需通過(guò)過(guò)程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ——終點(diǎn)控制 ? 科學(xué)合理的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能反應(yīng)產(chǎn)品特征和質(zhì)量的變化情況，有效的控制產(chǎn)品批間質(zhì)量一致，保證體內(nèi)用藥的安全有效。 溶出條件的確定： 溶出儀器的選擇 溶出度 /釋放度試驗(yàn)方法的確定 溶出介質(zhì)選擇、 pH、介質(zhì)體積、溫度、轉(zhuǎn)速 試驗(yàn)樣品的批次、批量的要求 溶出度 /釋放度試驗(yàn)測(cè)定方法的研究 溶出度 /釋放度試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)和限度的確定 溶出介質(zhì)的選擇： 消化道內(nèi)的體液，可通常采用以下四種溶出介質(zhì)來(lái)涵蓋： （ 1） pH= （ 2） pH= （ 3） pH= （ 4）水： pH=~，不超過(guò) 8 選擇的基本原則 : 溶出介質(zhì)需滿足漏槽條件；堿性的藥物不宜采用酸性的溶出介質(zhì)；酸性的藥物不宜采用堿性的溶出介質(zhì)；溶出介質(zhì)的 pH最好與藥物的 pKa一致；不推薦在溶出介質(zhì)中添加有機(jī)溶劑，表面活性劑的用量應(yīng)盡可能少。第一點(diǎn)的取樣時(shí)間為 ，用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)的累計(jì)釋放量約為 50%左右，用于考察釋藥特性及藥物是否平穩(wěn)釋放；最后取樣點(diǎn)的累計(jì)釋放量至少達(dá) 80%，用于考察藥物釋放是否基本完全。 （三）仿制藥如何進(jìn)行溶出度 /釋放度比較研究 仿制藥進(jìn)行溶出度 /釋放度研究的特點(diǎn)： 中國(guó)藥典和批準(zhǔn)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中，一般口服固體制劑都有溶出度測(cè)定方法和限度要求，首先我們應(yīng)以此作為參考，進(jìn)行體外的溶出度 /釋放度比較。藥物溶出行為與體內(nèi)吸收某些情況下是相關(guān)的。 ?如藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質(zhì)中對(duì)藥物溶出行為進(jìn)行考察