【正文】 件下的溶解度，或在不同介質(zhì)中的溶解度。 雙點(diǎn)：溶解性不太好的藥品，規(guī)定 2個(gè)溶出控制點(diǎn)。某些情況下，偏差浮動(dòng)可適當(dāng)放寬到25%以內(nèi)；如超過(guò) 25%的限度，則可能影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為，建議進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，驗(yàn)證上下限之間生物等效。然后深入研究仿制制劑的處方工藝，并保證在大生產(chǎn)規(guī)模條件下，其各條溶出曲線與原研制劑均一致。藥物的水溶解性、藥物對(duì)腸壁的滲透性是溶出比較研究中需要注意的問(wèn)題，不同特性的藥物研究工作側(cè)重點(diǎn)不盡相同。 如果兩條溶出曲線完全一致，根據(jù)公式計(jì)算： f2=100； 如果一批樣品釋藥完全，而另一批尚未開(kāi)始釋藥，則有：f2=0 當(dāng) f2值在 50~100范圍認(rèn)為兩條溶出 /釋放曲線相似。 ? 緩釋制劑 ?標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 ?至少三種不同介質(zhì)（水、 01M鹽酸溶液、 ） 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑。 ? 滲透性分類依據(jù) 高滲透性：口服制劑絕對(duì)生物利用度大于 90% 使用人或動(dòng)物腸組織（ Caco2細(xì)胞）進(jìn)行體外滲透性實(shí)驗(yàn)，大于 104cm/sec. 2023年 WHO頒布的“ Multisource(generic) pharmaceutical products:guidelines on registration requirements to establish interchangeability”,其中對(duì) BCS分類方法中的溶解度和通透性要求進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整，進(jìn)一步給出了約 130個(gè)基本藥物分子的 BCS分類。 3）產(chǎn)品上市后的市場(chǎng)抽查、處方在一定范圍內(nèi)的變更、生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等等，均采用溶出曲線的一致性來(lái)評(píng)價(jià)。 限度范圍：一般規(guī)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上下浮動(dòng)范圍不得超過(guò)20%（即 177。 ? 專屬性試驗(yàn)：輔料、膠囊干擾 ? 線性試驗(yàn)：涵蓋低濃度點(diǎn) ? 溶液的穩(wěn)定性 ? 測(cè)定方法盡量采用 UV法，減少 HPLC法以降低檢驗(yàn)成本。 1）用于產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性的評(píng)價(jià) 2）用于口服固體制劑處方工藝的篩選 3）溶出度 /釋放度研究與上市產(chǎn)品變更相關(guān) 涉及到處方、工藝的改變，生產(chǎn)規(guī)模的改變，生產(chǎn)設(shè)備的改變，生產(chǎn)產(chǎn)地的改變，增加規(guī)格等。 （四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ? 項(xiàng)目設(shè)置的全面性 ?在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，根據(jù)不同藥物的特定確定，以達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。 制劑的質(zhì)量研究 總體原則：在原料藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合劑型特點(diǎn)、制劑的處方工藝、以及臨床使用方法確定。 多晶型：熔點(diǎn)、 IR法、粉末 X射線衍射、熱分析等，同質(zhì)異晶，有效晶型。 （ 4）關(guān)注檢測(cè)項(xiàng)目的互補(bǔ)性、原料藥與制劑的關(guān)聯(lián)性等。 對(duì)比項(xiàng)目的確立： ? 參考標(biāo)準(zhǔn)要素，設(shè)置常規(guī)研究項(xiàng)目 ? 根據(jù)品種具體特點(diǎn)，確定針對(duì)性研究項(xiàng)目 分析方法的選擇： ? 通常采用現(xiàn)行版藥典收載的方法。 （三）小結(jié) 四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （一）概述 質(zhì)量研究的重要意義 ? 質(zhì)量一致性的含義： 物質(zhì)基礎(chǔ)一致 ——藥學(xué)研究 治療作用一致 ——臨床試驗(yàn) ? 質(zhì)量一致性的判斷 對(duì)質(zhì)量控制研究各個(gè)方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評(píng)價(jià) 質(zhì)量研究與各項(xiàng)研究間的關(guān)系 質(zhì)量研究 處方工藝 化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制備工藝、劑型特點(diǎn)決定了質(zhì)量研究的內(nèi)容，質(zhì)量研究為完善工藝、選擇劑型提供依據(jù)。 基本思路 工藝研究通過(guò)工藝參數(shù)的優(yōu)化研究，確定達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量要求的生產(chǎn)參數(shù)范圍。 無(wú)對(duì)照品和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物 缺乏化合物結(jié)構(gòu)特征的支持性資料，因此需要進(jìn)行全面的研究，提供充分的試驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)，結(jié)合其它研究工作（例如合成工藝研究）以充分確證化合物結(jié)構(gòu)。 ? 應(yīng)結(jié)合相關(guān)的研究（工藝、質(zhì)量）結(jié)果、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、與對(duì)照品的分析比較（針對(duì)性強(qiáng)）等進(jìn)行綜合分析。 安全有效與質(zhì)量可控原則 與創(chuàng)新藥不同，主要是采用橋接的研究思路通過(guò)質(zhì)量一致性的確認(rèn)，橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果。 對(duì)比研究 ? 指導(dǎo)原則要求：應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。 第七十四條規(guī)定：按照知道原則選擇被仿制藥品，“ 首選已進(jìn)口原發(fā)廠產(chǎn)品；其次可考慮選擇研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品 。 ? “對(duì)比研究”不等同于“對(duì)比檢驗(yàn)”；項(xiàng)目應(yīng)全面、方法不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。 理想狀態(tài)，極少數(shù)。 制備工藝的評(píng)價(jià) ? 工藝穩(wěn)定是質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ) 通過(guò)考察連續(xù)生產(chǎn)的樣品質(zhì)量的一致性來(lái)評(píng)價(jià)工藝的可重復(fù)性 ? 大生產(chǎn)是否可行 小試研究是否充分、中試的設(shè)備流程是否與大生產(chǎn)一致、關(guān)鍵工藝及關(guān)鍵參數(shù)是否進(jìn)行了驗(yàn)證、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查與樣品抽檢是否合格 ? 申報(bào)資料是研究的總結(jié)，是證明與評(píng)價(jià)工藝穩(wěn)定可行的基礎(chǔ) 二、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究 （一）原料藥制備工藝研究 與上市原料藥工藝完全一致 嚴(yán)格確認(rèn)一致性 與技術(shù)轉(zhuǎn)移類似 全面的對(duì)比分析 ? 與上市原料藥工藝不完全一致 質(zhì)量不低于被仿制藥 工藝的過(guò)程控制 質(zhì)量對(duì)比分析 ——雜質(zhì)、物態(tài)、穩(wěn)定性 需要關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題 ? 工藝的選擇 ? 起始原料和試劑的選擇 ? 手性原料藥的制備工藝 ? 詳細(xì)翔實(shí)的制備工藝資料 ? 雜質(zhì)分析 工藝選擇 ? 產(chǎn)品質(zhì)量不低于被仿品 ? 適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn)的要求 起始原料、試劑的選擇 起始原料的一般要求 ? 有商業(yè)化來(lái)源（被廣泛接受） ? API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件（ API—藥物活性成分） ? 化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確 ? 理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求 ? 有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控 ? 越接近 API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格 如不能滿足上述要求 …… ? 詳細(xì)說(shuō)明制備工藝和質(zhì)控方法 ? 根據(jù)制備工藝制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 固定制備工藝和商業(yè)來(lái)源 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、含量 ? 鑒別 ? 有關(guān)物質(zhì) ——包括立體異構(gòu)體 —比旋度指標(biāo)的局限性（比旋度對(duì)于一個(gè)手性中心參考價(jià)值比較大） 詳細(xì)、翔實(shí)的制備工藝資料 一般要求 ? 原料、試劑的來(lái)源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 工藝流程圖 ? 生產(chǎn)過(guò)程描述 ? 過(guò)程控制方法 ? 參考文獻(xiàn) 工藝流程圖 ? 化學(xué)反應(yīng)和分離純化步驟 ? 起始原料和關(guān)鍵中間體及 副產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu) ? 各步驟所用的溶劑、催化劑或其他助劑 ? 各步驟的操作參數(shù)（溫度、 pH、壓力等） ? 中間體進(jìn)入下一工序的處理方法（分離或原位） ? 各步驟的產(chǎn)率 …… 生產(chǎn)過(guò)程描述 ? 所有反應(yīng)物的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和用量 ? 各步驟所用的溶劑、試劑、催化劑和其他助劑 ? 主要反應(yīng)設(shè)備（關(guān)鍵設(shè)備的構(gòu)造和材質(zhì)） ? 關(guān)鍵工序和操作的詳細(xì)說(shuō)明 ? 過(guò)程控制方法和控制參數(shù)（監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、參數(shù)范圍或接受標(biāo)準(zhǔn)） ? 各步反應(yīng)或操作的產(chǎn)率 ? 批量規(guī)模及用途 …… 過(guò)程控制方法 ? 生產(chǎn)工藝的可調(diào)節(jié)參數(shù)（溫度、壓力、 pH、攪拌速度） ? 環(huán)境控制（溫度、濕度、清潔級(jí)別等） ? 反應(yīng)進(jìn)程監(jiān)測(cè)（如反應(yīng)物消耗和產(chǎn)物生產(chǎn)的濃度監(jiān)測(cè)） ? 關(guān)鍵中間體的檢驗(yàn) 雜質(zhì)分析 工藝雜質(zhì)引入途徑 ? 起始原料引入的雜質(zhì) ? 異構(gòu)體、副反應(yīng)產(chǎn)物 ? 溶劑、試劑、中間體的殘留 ? 痕跡量催化劑 ? 無(wú)機(jī)雜質(zhì) 起始原料引入的雜質(zhì) ? 起始原料本身或雜質(zhì) ? 合成路線越短，引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)越大 結(jié)構(gòu)確證的研究?jī)?nèi)容 ? API的結(jié)構(gòu)確證 ? 中間體的結(jié)構(gòu)確證 ? 雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證 （二）結(jié)構(gòu)確證研究 結(jié)構(gòu)確證的研究?jī)?nèi)容 ? 分子組成 ——分子式 ? 結(jié)合方式 ——連接順序 分子結(jié)構(gòu) ? 空間結(jié)構(gòu) ——構(gòu)型構(gòu)象 ? 物理形態(tài) ——晶型 ——粒度 固態(tài)特征 ——溶劑化物 …… 固體 API的晶型、