【正文】 ? 腸溶制劑 ?標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 ?（ 2h） 除標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查規(guī)定的轉(zhuǎn)速外，需考察其他兩種轉(zhuǎn)速條件下藥物釋放情況 如，轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速可選擇 50、 100、 150r/min ? F2因子法評價藥物的溶出曲線的相似性 公式中 Rt與 Tt分別代表參比和受試制劑第 t時間點的平均累積釋放度。 普通口服固體制劑如何按照 BCS進行體外溶出度研究 給藥后體內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶解、溶出及藥物在胃腸道的滲透性等過程。 ? 印度： 從市場上購買來不同時間段、不同批號的原研制劑至少十批，測定其在各種 pH值溶出介質(zhì)中的溶出曲線，并勾勒出有效范圍。 10%）。 溶出度 /釋放度試驗時間點和限度的確定 單點：溶解性好的藥品，一般規(guī)定 30min或45min，溶出度 70%以上。 4）溶出度 /釋放度研究與生物等效性研究相關(guān) 涉及到緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性的研究，涉及到不同生物藥劑學(xué)分類的藥物通過哪些體外的溶出度/釋放度研究，達(dá)到豁免生物等效性研究的問題。 ?需要以能否有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量作為標(biāo)準(zhǔn)，而不能以國家標(biāo)準(zhǔn)是否設(shè)立作為標(biāo)準(zhǔn)。 ? 性狀：在國家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)處方工藝特點和產(chǎn)品的實際性狀描述。 有關(guān)物質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物）：化學(xué)法、光譜法、色譜法等，因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測方法。 分析方法的選擇與驗證： 在分析國家標(biāo)準(zhǔn)方法的適用性、先進性的基礎(chǔ)上，方法學(xué)研究側(cè)重于 驗證 國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用于在研產(chǎn)品，若研究結(jié)果提示方法適用，則可沿用國家標(biāo)準(zhǔn)中的方法；若需要建立新的檢測方法，則應(yīng)證明新方法更適用。 ? 由于合成工藝或處方工藝等各不相同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也可能不完全一致，需根據(jù)仿制藥和被仿制藥的特點，確定合理的分析方法。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 為提出科學(xué)、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ) 穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗證的方法，同時穩(wěn)定性研究結(jié)果為質(zhì)控方法和限度的確定提供科學(xué)依據(jù)。也就是說，在參數(shù)范圍內(nèi)的生產(chǎn)，產(chǎn)品的質(zhì)量的均一性和重現(xiàn)性一般能得到較好的保證，這為生產(chǎn)工藝的實施（操作）提供可靠的試驗依據(jù)。 常見問題 ? 未針對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點進行全面確證 ? 對照品選擇不合理 ? 測試條件選擇不合理 ? 測定條件與文獻數(shù)據(jù)不一致 ? 無綜合解析 小結(jié) ? 基本原則 ——質(zhì)量不降低 ? 好的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的 差的質(zhì)量也是生產(chǎn)出來的 ? 結(jié)構(gòu)確證不能脫離生產(chǎn)工藝 三、制劑處方與制備工藝的研究 相關(guān)技術(shù)要求 附件 2 申報資料項目 8——制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料：包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料 ? 國食藥監(jiān)注 [2023]7號 明確要求進行制備工藝研究 包括 :制備工藝的選擇；工藝參數(shù)的確定；工藝的驗證；注射劑滅菌工藝及其驗證 ? SFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則的要求： 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ? ICH發(fā)布的指導(dǎo)原則的要求： Q8:藥物研發(fā)概論 Q9：風(fēng)險控制 （一）制劑處方工藝研究的基本思路 目的： 可以在工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下，按照既定的處方工藝連續(xù)生產(chǎn)出與被仿制藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品 加強生產(chǎn)過程控制，更好的保障產(chǎn)品質(zhì)量 設(shè)計 研究 驗證 研究： 處方前研究 實驗室規(guī)模 中試規(guī)模 大生產(chǎn)規(guī)模 處方前研究：對被仿制藥的研究，對原料藥、輔料的研究等 小試規(guī)模：通過外觀、硬度、崩解時限、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)等的初步研究確定基本的處方組成 中試或生產(chǎn)規(guī)模：確定最終的處方、工藝參數(shù)，連續(xù)生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 ? 研究應(yīng)全面而有針對性 質(zhì)量一致性的評價 ? 質(zhì)量：純度、晶型、粒度、制劑質(zhì)量。 質(zhì)量是否一致，關(guān)系到安全有效性能否橋接。否則，應(yīng)該照新藥的要求進行質(zhì)量研究?；瘜W(xué)藥物仿制藥研究的基本原則 陸軍 主題內(nèi)容： ? 一、仿制藥研究與評價的總體思路 ? 二、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究 ? 三、制劑處方與制備工藝的研究 ? 四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ? 五、口服固體制劑溶出度 /釋放度研究思路 一、仿制藥研究與評價的總體思路 仿制藥研究的一般原則 新藥 仿制藥 化學(xué) 化學(xué) 生產(chǎn) 生產(chǎn) 質(zhì)控 質(zhì)控 檢驗 檢驗 標(biāo)簽 標(biāo)簽 動物試驗 臨床研究 生物等效性 生物利用度 ? 強調(diào)對比研究和分析 ? 質(zhì)量不低于被仿產(chǎn)品 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品 仿制藥 仿標(biāo)準(zhǔn) 仿品種 仿原研廠產(chǎn)品 （一）仿制藥定義的變遷與思考 被仿制藥品的選擇 被仿制藥品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)尺。 ? 判斷兩者質(zhì)量是否一致的方法之一。 （三）研究的基本原則與理念 一致性原則 ●一致性的兩個層次： 完全一致，如含量完全相同。 例如：固體口服制劑藥物溶出的一致性溶出度的比較：單點和全程 溶出度檢查的意義：同處方工藝產(chǎn)品的批間質(zhì)量一致性 ? 質(zhì)量一致的相對性與漸進性 一致是相對的，但總體要求是逐步提高的。 驗證 制備工藝研究就是對工藝參數(shù)的研究和優(yōu)化，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過確定工藝的 耐用性研究 ，建立生產(chǎn)工藝操作范圍，進而確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項目，并最終通過工藝的驗證體現(xiàn)不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性。 工藝研究的階段性 ? 小試規(guī)模樣品的工藝研究和優(yōu)化 小試規(guī)模樣品的工藝研究主要包含以下內(nèi)容：確認(rèn)最佳處方組成；對關(guān)鍵參數(shù)的評價以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)。 國內(nèi)目前存在的主要問題 ★質(zhì)量研究：根據(jù)自身產(chǎn)品的特點，進行全面、系統(tǒng)、科學(xué)的質(zhì)量研究，包括一些驗證性工作。 對比結(jié)果的分析： ? 結(jié)合合成工藝或者處方工藝等特點，合理分析對比研究結(jié)果。 ? 基本理化性質(zhì)： 國家標(biāo)準(zhǔn)中已有明確規(guī)定，如性狀、溶解性、熔點、比旋度、吸收系數(shù)等，研究在研品種是否與之相符，如不相符，需分析原因（質(zhì)量原因 工藝原因） 理化檢查盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)中的方法。 △雜質(zhì)種類和含量的對比 種類不一致：按照 ICH指導(dǎo)原則，對新雜 質(zhì)進行研究 種類一致、含量不一致：優(yōu)化工藝、降低 雜質(zhì)含量 △有關(guān)物質(zhì)（ HPLC）中需考慮不同波長、不同檢測原理方法的對比，以針對不同特征的雜質(zhì)。外觀、色澤等。 ?針對產(chǎn)品自身特點的需要 ? 方法建立的先進性 通過方法學(xué)研究考察國家標(biāo)準(zhǔn)中的方法是否適用于在研產(chǎn)品，自行建立的檢測方法是否合理可行。 （一）研究的意義 進行溶出度 /釋放度研究需考慮的因素： ?原料藥的性質(zhì) ?制劑的特性 ?溶出條件的選擇 ?根據(jù)體內(nèi)生物利用度的研究結(jié)果進行驗證、優(yōu)化 最終確定試驗方法和限度的要求 （二）如何進行溶出度 /釋放度試驗研究 原料藥的性質(zhì)： ?藥物在不同 pH條