【正文】 究，根據(jù)對(duì)比研究結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量。 對(duì)比項(xiàng)目的確立： ? 參考標(biāo)準(zhǔn)要素，設(shè)置常規(guī)研究項(xiàng)目 ? 根據(jù)品種具體特點(diǎn)，確定針對(duì)性研究項(xiàng)目 分析方法的選擇： ? 通常采用現(xiàn)行版藥典收載的方法。 （三）質(zhì)量研究的基本內(nèi)容 原料藥質(zhì)量研究 總體原則：基于原料藥的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制 劑要求及臨床應(yīng)用，結(jié)合具體的制備工藝進(jìn)行。 （ 4）關(guān)注檢測(cè)項(xiàng)目的互補(bǔ)性、原料藥與制劑的關(guān)聯(lián)性等。 △一般情況下，化學(xué)法（或光譜法） +色譜法 +鹽基或酸根鑒別。 多晶型：熔點(diǎn)、 IR法、粉末 X射線衍射、熱分析等，同質(zhì)異晶，有效晶型。 關(guān)注：制備過(guò)程中形成的溶劑化物 制備過(guò)程中生成的有機(jī)溶劑。 制劑的質(zhì)量研究 總體原則：在原料藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合劑型特點(diǎn)、制劑的處方工藝、以及臨床使用方法確定。 ? 檢查：通常應(yīng)考慮安全性、有效性、純度和均一性等方面的內(nèi)容，重點(diǎn)驗(yàn)證方法的專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性、輔料干擾。 （四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ? 項(xiàng)目設(shè)置的全面性 ?在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，根據(jù)不同藥物的特定確定，以達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明內(nèi)容： ?各項(xiàng)目設(shè)置及限度確定的依據(jù) ?（列出有關(guān)研究數(shù)據(jù)、實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)） ?部分研究項(xiàng)目未訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理由 ?方法研究中出現(xiàn)的問題及操作注意事項(xiàng) ?…… （五）結(jié)語(yǔ) ? 參考國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、被仿制藥的可獲得信息，結(jié)合仿制藥的特點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)量研究。 1）用于產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性的評(píng)價(jià) 2）用于口服固體制劑處方工藝的篩選 3）溶出度 /釋放度研究與上市產(chǎn)品變更相關(guān) 涉及到處方、工藝的改變，生產(chǎn)規(guī)模的改變，生產(chǎn)設(shè)備的改變，生產(chǎn)產(chǎn)地的改變，增加規(guī)格等。 制劑特點(diǎn)： 對(duì)于口服固體制劑，可能影響溶出的重要因素有制劑包衣、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、處方中增溶劑情況和其他輔料的影響。 ? 專屬性試驗(yàn)：輔料、膠囊干擾 ? 線性試驗(yàn)：涵蓋低濃度點(diǎn) ? 溶液的穩(wěn)定性 ? 測(cè)定方法盡量采用 UV法，減少 HPLC法以降低檢驗(yàn)成本。 緩釋制劑釋放度時(shí)間點(diǎn)： 釋放度檢查需至少設(shè)置 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 限度范圍：一般規(guī)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上下浮動(dòng)范圍不得超過(guò)20%（即 177。 ——如測(cè)定 RSD大于上述范圍，需設(shè)法對(duì)溶出度檢查方法進(jìn)行修改和完善，包括改變?nèi)艹鰞x，調(diào)節(jié)介質(zhì)，調(diào)整轉(zhuǎn)速，增加介質(zhì)的脫氣等。 3）產(chǎn)品上市后的市場(chǎng)抽查、處方在一定范圍內(nèi)的變更、生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等等，均采用溶出曲線的一致性來(lái)評(píng)價(jià)。 口服固體制劑體內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶解、溶出及藥物在胃腸道的滲透性等過(guò)程。 ? 滲透性分類依據(jù) 高滲透性：口服制劑絕對(duì)生物利用度大于 90% 使用人或動(dòng)物腸組織（ Caco2細(xì)胞）進(jìn)行體外滲透性實(shí)驗(yàn)，大于 104cm/sec. 2023年 WHO頒布的“ Multisource(generic) pharmaceutical products:guidelines on registration requirements to establish interchangeability”,其中對(duì) BCS分類方法中的溶解度和通透性要求進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整，進(jìn)一步給出了約 130個(gè)基本藥物分子的 BCS分類。 ?當(dāng)藥物在 15min溶出 85%以上時(shí)，一般認(rèn)為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率，除非處方中含顯著影響藥物吸收輔料。 ? 緩釋制劑 ?標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 ?至少三種不同介質(zhì)（水、 01M鹽酸溶液、 ） 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑。 緩釋制劑、腸溶制劑：從第 2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放結(jié)果的變異系數(shù)小于 10% 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 如果兩條溶出曲線完全一致，根據(jù)公式計(jì)算： f2=100； 如果一批樣品釋藥完全，而另一批尚未開始釋藥，則有：f2=0 當(dāng) f2值在 50~100范圍認(rèn)為兩條溶出 /釋放曲線相似。 溶出比較試驗(yàn) 介質(zhì)：建議首選 900ml， 方法：轉(zhuǎn)籃法（ 100r/min)，槳法（ 50r/min) 如果 15min85% 如果 15min85%，多種 pH介質(zhì)比較 ? 原料藥屬于高溶解性，低滲透性的 ?體內(nèi)吸收主要限速步驟：藥物滲透過(guò)程 溶出比較試驗(yàn) 首選標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查條件 標(biāo)準(zhǔn)中未收載 產(chǎn)品申請(qǐng)上市時(shí)質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察中選擇的溶出度檢查方法。藥物的水溶解性、藥物對(duì)腸壁的滲透性是溶出比較研究中需要注意的問題，不同特性的藥物研究工作側(cè)重點(diǎn)不盡相同。 BCS（ Biopharmceutics Classification System)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) BCS分類 溶解性（ solubility) 滲透性 (permeablility) 1 high high 2 low high 3 high low 4 low low ? 溶解性分類依據(jù) 可根據(jù) ，如單次最大給藥劑量的藥物可溶于 250ml的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。然后深入研究仿制制劑的處方工藝，并保證在大生產(chǎn)規(guī)模條件下，其各條溶出曲線與原研制劑均一致。 世界各國(guó)對(duì)于仿制藥溶出度比較研究的要求： ? 日本： 1）生產(chǎn)規(guī)模不少于 10萬(wàn)單位、個(gè)別昂貴品種可適當(dāng)降低生產(chǎn)規(guī)模。某些情況下，偏差浮動(dòng)可適當(dāng)放寬到25%以內(nèi)；如超過(guò) 25%的限度，則可能影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為，建議進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，驗(yàn)證上下限之間生物等效。根據(jù)具體制劑不同的釋藥時(shí)間和釋藥特性，可考慮適當(dāng)增加釋藥測(cè)定點(diǎn)，已保證對(duì)產(chǎn)品的釋藥特性有比較全面的控制和反映。 雙點(diǎn)：溶解性不太好的藥品，規(guī)定 2個(gè)溶出控制點(diǎn)。 漏槽條件：定義為至少 3倍于藥物飽和濃度體積的介質(zhì)體積 溶出度 /釋放度試驗(yàn)測(cè)定方法的研究： 包括線性、專屬性、精密度、檢測(cè)限、回收率、穩(wěn)定性等。 （一）研究的意義 進(jìn)行溶出度 /釋放度研究需考慮的因素： ?原料藥的性質(zhì) ?制劑的特性 ?溶出條件的選擇 ?根據(jù)體內(nèi)生物利用度的研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證、優(yōu)化 最終確定試驗(yàn)方法和限度的要求 （二）如何進(jìn)行溶出度 /釋放度試驗(yàn)研究 原料藥的性質(zhì)： ?藥物在不同 pH條件下的溶解度，或在不同介質(zhì)中的溶解度。 五、口服固體制劑 溶出度 /釋放度研究思路 ? 溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。 ?針對(duì)產(chǎn)品自身特點(diǎn)的需要 ? 方法建立的先進(jìn)性 通過(guò)方法學(xué)研究考察國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的方法是否適用于在研產(chǎn)品，自行建立的檢測(cè)方法是否合理可行。 執(zhí)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)不適用于在研產(chǎn)品，或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)不能夠有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。外觀、色澤等。 如，甲苯 痕量苯 異構(gòu)體： △單一光學(xué)活性手性藥物中的對(duì)映異構(gòu)體 △兩個(gè)對(duì)映體組合藥物中的兩對(duì)映體比例 △幾何異構(gòu)中的順反異構(gòu)體 △芳香體系中的位置異構(gòu)體 ? 含量測(cè)定： 在有關(guān)物質(zhì)采用專屬性較好的 HPLC法嚴(yán)格控制的前提下，則含量測(cè)定方法可側(cè)重于方法的準(zhǔn)確性，一般可首選容量分析法。 △雜質(zhì)種類和含量的對(duì)比 種類不一致：按照 ICH指導(dǎo)原則，對(duì)新雜 質(zhì)進(jìn)行研究 種類一致、含量不一致：優(yōu)化工藝、降低 雜質(zhì)含量 △有關(guān)物質(zhì)（ HPLC）中需考慮不同波長(zhǎng)、不同檢測(cè)原理方法的對(duì)比，以針對(duì)不同特征的雜質(zhì)。 用途