【正文】 點，確定針對性研究項目，揭示產(chǎn)品質(zhì)量情況。 （ 3）密切聯(lián)系制備工藝，確定針對性研究項目。 分析方法的選擇與驗證： 在分析國家標(biāo)準(zhǔn)方法的適用性、先進(jìn)性的基礎(chǔ)上，方法學(xué)研究側(cè)重于 驗證 國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用于在研產(chǎn)品，若研究結(jié)果提示方法適用，則可沿用國家標(biāo)準(zhǔn)中的方法；若需要建立新的檢測方法，則應(yīng)證明新方法更適用。 ? 鑒別：重點考察方法的專屬性 △關(guān)注不同原理的方法相結(jié)合以起到互補(bǔ)作用。 △理想的鑒別試驗應(yīng)能很好的區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。 粒度分布：光散射法，用于制備固體或混懸制劑的原料藥。 有關(guān)物質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物）：化學(xué)法、光譜法、色譜法等，因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測方法。 殘留溶劑： GC法，在制備過程中使用 /生成的有機(jī)溶劑 △有機(jī)殘留溶劑與制備工藝密切相關(guān) △需結(jié)合其制劑的臨床應(yīng)用來考察如何對可能殘留的溶劑進(jìn)行研究。 如，甲醇鈉 甲醇 所用溶劑中含有的其它溶劑。 ? 驗證項目： —鑒別 —雜質(zhì)檢查 —限度試驗、定量試驗 —定量測定 —含量測定 —其他特定項目 ? 驗證內(nèi)容： 方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性等。 ? 性狀：在國家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)處方工藝特點和產(chǎn)品的實際性狀描述。 ? 鑒別：與原料藥相同，注意輔料干擾。 基本原則 不低于已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)：國家標(biāo)準(zhǔn)適用于在研產(chǎn)品，且國家標(biāo)準(zhǔn)可以有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。 關(guān)注擬定的注冊標(biāo)準(zhǔn)的項目設(shè)置的全面性，方法建立的先進(jìn)性，限度確定的合理性。 ?需要以能否有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量作為標(biāo)準(zhǔn)，而不能以國家標(biāo)準(zhǔn)是否設(shè)立作為標(biāo)準(zhǔn)。 ? 限度確定的合理性 通過研究考察國家標(biāo)準(zhǔn)中的限度是否適用于在研產(chǎn)品，自行建立的限度是否合理可行。 ? 充分運(yùn)用對比研究這一重要研究方法 ? 結(jié)合質(zhì)量控制研究的其他工作、臨床研究工作判斷仿制藥與被仿制藥的一致性 ? 藥品質(zhì)量需通過過程控制和終點控制相結(jié)合，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ——終點控制 ? 科學(xué)合理的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能反應(yīng)產(chǎn)品特征和質(zhì)量的變化情況，有效的控制產(chǎn)品批間質(zhì)量一致，保證體內(nèi)用藥的安全有效。 ? 釋放度對應(yīng)于溶出度主要是針對緩釋制劑、遲釋制劑而言。 4）溶出度 /釋放度研究與生物等效性研究相關(guān) 涉及到緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性的研究，涉及到不同生物藥劑學(xué)分類的藥物通過哪些體外的溶出度/釋放度研究，達(dá)到豁免生物等效性研究的問題。 ?藥物在溶液狀態(tài)下的藥物的穩(wěn)定性。 溶出條件的確定： 溶出儀器的選擇 溶出度 /釋放度試驗方法的確定 溶出介質(zhì)選擇、 pH、介質(zhì)體積、溫度、轉(zhuǎn)速 試驗樣品的批次、批量的要求 溶出度 /釋放度試驗測定方法的研究 溶出度 /釋放度試驗時間點和限度的確定 溶出介質(zhì)的選擇： 消化道內(nèi)的體液，可通常采用以下四種溶出介質(zhì)來涵蓋： （ 1） pH= （ 2） pH= （ 3） pH= （ 4）水： pH=~，不超過 8 選擇的基本原則 : 溶出介質(zhì)需滿足漏槽條件；堿性的藥物不宜采用酸性的溶出介質(zhì)；酸性的藥物不宜采用堿性的溶出介質(zhì)；溶出介質(zhì)的 pH最好與藥物的 pKa一致；不推薦在溶出介質(zhì)中添加有機(jī)溶劑，表面活性劑的用量應(yīng)盡可能少。與一般分析方法驗證要求是一致的。 溶出度 /釋放度試驗時間點和限度的確定 單點：溶解性好的藥品，一般規(guī)定 30min或45min，溶出度 70%以上。 腸溶制劑：首先在酸中（ 或 900ml）要求 2小時釋放不能超過 10%，然后轉(zhuǎn)入 （ 250ml或 900ml）中， 45min釋放大于 70%。第一點的取樣時間為 ，用于考察藥物是否有突釋；第二點的累計釋放量約為 50%左右，用于考察釋藥特性及藥物是否平穩(wěn)釋放；最后取樣點的累計釋放量至少達(dá) 80%，用于考察藥物釋放是否基本完全。 緩釋制劑釋放度限度： 主要應(yīng)根據(jù)臨床試驗研究用樣品的檢測結(jié)果測定： 一般為中試規(guī)模樣品，可代表產(chǎn)品放大生產(chǎn)后的行為；體外釋放行為得到了臨床試驗的驗證。 10%）。 對于早期釋放點，相對標(biāo)準(zhǔn)差一般不應(yīng)超過 20%，后續(xù)釋放點一般不應(yīng)超過 10%。 （三）仿制藥如何進(jìn)行溶出度 /釋放度比較研究 仿制藥進(jìn)行溶出度 /釋放度研究的特點： 中國藥典和批準(zhǔn)的國家標(biāo)準(zhǔn)中，一般口服固體制劑都有溶出度測定方法和限度要求，首先我們應(yīng)以此作為參考，進(jìn)行體外的溶出度 /釋放度比較。 2）在至少四種 pH值溶出介質(zhì)（分別為 、 、 ）中與原研制劑的溶出曲線進(jìn)行比較，均應(yīng)一致、亦 f2因子大于 50；且溶出度試驗條件應(yīng)盡可能選用嚴(yán)格的參數(shù)。 ? 印度： 從市場上購買來不同時間段、不同批號的原研制劑至少十批，測定其在各種 pH值溶出介質(zhì)中的溶出曲線，并勾勒出有效范圍。 我國目前存在的問題： （ 1）由于尚無法定的被仿制藥品目錄故目前生產(chǎn)單位往往用國內(nèi)某藥廠產(chǎn)品作為被仿制藥品 （ 2）有些生產(chǎn)單位即使選用國外制劑作為被仿制藥品，但在比較溶出度試驗時，一般都選用較易溶出的試驗條件，以表示兩者“一致” （ 3）進(jìn)行比較時，通常只比較一種溶出介質(zhì)，而未采用多種介質(zhì)同時進(jìn)行比較 （ 4）把溶出度檢查看成對固體口服制劑的一個例行公事檢查即“片子壓好了，一定要擬定出一個溶出條件把主成份溶出來”而不是“為能符合一個嚴(yán)格的溶出度實驗條件，深入地研究制劑工藝” （ 5）上藥典時或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時：一般原則：照顧絕大多數(shù)企業(yè)目前生產(chǎn)的產(chǎn)品合格，擬定出較為寬松的溶出度試驗條件來。藥物溶出行為與體內(nèi)吸收某些情況下是相關(guān)的。 高溶解性：單次最大給藥劑量 /250ml/溶解度 1 與中國藥典規(guī)定的易溶、略溶、不溶的概念不同。 普通口服固體制劑如何按照 BCS進(jìn)行體外溶出度研究 給藥后體內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶解、溶出及藥物在胃腸道的滲透性等過程。 ? 原料藥屬于高溶解性，高滲透性的 ?餐后胃平均保留（排空） T50%是 1520min。 ?如藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質(zhì)中對藥物溶出行為進(jìn)行考察。 ? 原料藥屬于低溶解性，高滲透性的 ?體內(nèi)吸收主要限速步驟：藥物溶出過程 溶出比較試驗 不同 pH介質(zhì)進(jìn)行溶出比較 ?可選擇水、 膠囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或人工腸液 ?一般不適用含有有機(jī)溶劑的介質(zhì) 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑 ?原料藥和處方中輔料屬于 pH非敏感性的，溶出曲線比較可僅采用 2種緩沖體系進(jìn)行。 ? 腸溶制劑 ?標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 ?（ 2h） 除標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查規(guī)定的轉(zhuǎn)速外，需考察其他兩種轉(zhuǎn)速條件下藥物釋放情況 如，轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速可選擇 50、 100、 150r/min ? F2因子法評價藥物的溶出曲線的相似性 公式中 Rt與 Tt分別代表參比和受試制劑第 t時間點的平均累積釋放度。 ?????????? ??????? ?? ??? ? 10011log50212)(ntTtRtnf? 相似因子 f2比較需滿足以下條件： ?取樣時間點 普通制劑：除 0時外至少有 3個，如 1 45min 緩釋制劑：除 0時外 4h（ 4h后每間隔 2h） 腸溶制劑：緩沖液中 1 4 60、 120min取樣 ?每個處方樣品至少采用 12個劑量單位 ?計算時藥物溶出達(dá)到 85%以上的時間點只能選取一個 ?普通制劑：藥物溶出 90%以上或達(dá)到溶出平臺 緩釋制劑、腸溶制劑：藥物釋放 80%以上或達(dá)到釋放平臺 ?普通制劑：除 0時外，第 1個時間點的變異系數(shù)不得過 20%，從第 2個時間點至最后 1個時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于 10%