【正文】 法的專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性。 △一般情況下，化學(xué)法（或光譜法） +色譜法 +鹽基或酸根鑒別。 ? 基本理化性質(zhì)： 國家標(biāo)準(zhǔn)中已有明確規(guī)定，如性狀、溶解性、熔點、比旋度、吸收系數(shù)等，研究在研品種是否與之相符，如不相符，需分析原因（質(zhì)量原因 工藝原因） 理化檢查盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)中的方法。 （ 4）關(guān)注檢測項目的互補(bǔ)性、原料藥與制劑的關(guān)聯(lián)性等。 （ 2）對比國內(nèi)外同品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，避免研究項目的缺漏。 （三）質(zhì)量研究的基本內(nèi)容 原料藥質(zhì)量研究 總體原則：基于原料藥的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制 劑要求及臨床應(yīng)用，結(jié)合具體的制備工藝進(jìn)行。 對比結(jié)果的分析： ? 結(jié)合合成工藝或者處方工藝等特點，合理分析對比研究結(jié)果。 對比項目的確立： ? 參考標(biāo)準(zhǔn)要素，設(shè)置常規(guī)研究項目 ? 根據(jù)品種具體特點，確定針對性研究項目 分析方法的選擇： ? 通常采用現(xiàn)行版藥典收載的方法。 （二）質(zhì)量研究的基本思路 總體思路：基于質(zhì)量一致性原則，結(jié)合產(chǎn)品的特點及具體的工藝開展研究。 ? 選取上市藥品作為被仿制藥，進(jìn)行質(zhì)量對比研究，根據(jù)對比研究結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量。 國內(nèi)目前存在的主要問題 ★質(zhì)量研究：根據(jù)自身產(chǎn)品的特點，進(jìn)行全面、系統(tǒng)、科學(xué)的質(zhì)量研究，包括一些驗證性工作。 （三）小結(jié) 四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （一）概述 質(zhì)量研究的重要意義 ? 質(zhì)量一致性的含義： 物質(zhì)基礎(chǔ)一致 ——藥學(xué)研究 治療作用一致 ——臨床試驗 ? 質(zhì)量一致性的判斷 對質(zhì)量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價 質(zhì)量研究與各項研究間的關(guān)系 質(zhì)量研究 處方工藝 化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制備工藝、劑型特點決定了質(zhì)量研究的內(nèi)容，質(zhì)量研究為完善工藝、選擇劑型提供依據(jù)。 以濕法制粒壓片包衣的工藝為例： 工藝流程 設(shè)備型號 技術(shù)參數(shù)范圍 最優(yōu)參數(shù) 粉碎 粉碎設(shè)備型號 最大粉碎量（ kg） 最小粉碎量（ kg） 主藥粉碎時間（ min）（如 1015min） 主藥粉碎粒度（如 100150um) 輔料粉碎時間（ min)(如 510min) 輔料粉碎粒度（如 200300um） 如 12min 120um 混合 混合設(shè)備型號 最大混合量（ kg） 最小混合量（ kg） 混合轉(zhuǎn)速（ rpm） 混合時間（ min） 制粒 制粒設(shè)備 （如高速制粒機(jī)或流化床制粒） 最大制備量 最小制備量 粘合劑的配置設(shè)備 高速制粒機(jī) 粘合劑加入方式 粘合劑加入量（ kg）、制粒溫度（ ℃ ） 流化床制粒 流化床溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)壓力（ kpa)、噴槍孔徑（ mm)/、噴槍分布和數(shù)量、粘合劑輸入量（ g/min）、流化時間（ min） 濕顆粒干燥 干燥設(shè)備 最大干燥量（ kg） 干燥時間（ min） 干燥溫度（ ℃ ） 整粒 整粒設(shè)備 生產(chǎn)量（ kg） 篩網(wǎng)的孔徑顆粒的粒度 工藝流程 設(shè)備型號 技術(shù)參數(shù)范圍 最優(yōu)參數(shù) 顆粒與潤滑劑、助流劑的混合 混合設(shè)備 混合量（ kg） 混合時間（ min） 指標(biāo)；顆粒流動性、休止角主藥的含量、含量均勻度 片芯的制備 壓片機(jī)型號 沖頭數(shù)量 沖頭直徑 理論最大壓片速度 理論最小壓片速度 最大壓片量 最小壓片量 壓片速度 片重 片芯包衣 包衣液處方組成 包衣設(shè)備 流化包衣 包衣鍋包衣 片芯的預(yù)熱 預(yù)熱溫度（ ℃ ）、預(yù)熱時間（ min）、出風(fēng)口溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、包衣鍋轉(zhuǎn)速 包衣參數(shù) 泵的型號、噴槍數(shù)量、噴槍的速度、噴槍孔徑、噴槍與包衣鍋的角度、噴槍與片芯的距離、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、出風(fēng)口溫度（ ℃ ）、干燥時間（ min）、干燥溫度（ ℃ ） 關(guān)鍵參數(shù)和制劑中間體的質(zhì)量控制： ? 顆粒的質(zhì)量控制：水分、混合后顆粒的收率、混合均勻度（上部取樣量、中部取樣量、底部取樣量）、主藥含量 ? 片芯的質(zhì)量控制：性狀、直徑、片重差異、厚度、硬度、脆碎度 ? 包衣過程的質(zhì)量控制：增重量 ? 包衣后的質(zhì)量控制：即放行標(biāo)準(zhǔn) 口服固體制劑主要生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵試驗參數(shù)： ? 混合過程和制粒過程的混合時間、速度 ? 制粒過程中溶劑加入的速度 ? 干燥過程的包衣過程的時間、溫度、氣流條件 ? 研磨過程的篩網(wǎng)尺寸、加料速度、研磨速度 ? 壓片過程的速度、壓力 ? 填充過程的速度、體積 ? 摘自“ Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey 、 Robert ) 過程控制中的一些指標(biāo)： 干顆粒的水分：采用干燥失重的方法測定，通常應(yīng)低于 2% 顆粒的粒徑分布：非常重要的參數(shù) 混合的均勻度：通常通過控制混合時間來控制 片重或者膠囊重量：通常在規(guī)定重量的 177。 工藝驗證 確定生產(chǎn)工藝后，需要對確定后的工藝進(jìn)行工藝驗證。 工藝研究的階段性 ? 小試規(guī)模樣品的工藝研究和優(yōu)化 小試規(guī)模樣品的工藝研究主要包含以下內(nèi)容：確認(rèn)最佳處方組成；對關(guān)鍵參數(shù)的評價以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)。 基本思路 工藝研究通過工藝參數(shù)的優(yōu)化研究，確定達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量要求的生產(chǎn)參數(shù)范圍。 ? 與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究（生物等效性、藥代動力學(xué)比較或臨床實驗），驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的“等效”。 處方工藝研究的風(fēng)險評估： ? 認(rèn)識風(fēng)險的來源 原輔料的來源 原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同 產(chǎn)品質(zhì)量不同 制備工藝不同 ? 控制風(fēng)險 對原輔料的來源與質(zhì)量嚴(yán)格控制 按照指導(dǎo)原則的要求，對處方與工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗證。 驗證 制備工藝研究就是對工藝參數(shù)的研究和優(yōu)化，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過確定工藝的 耐用性研究 ，建立生產(chǎn)工藝操作范圍，進(jìn)而確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項目，并最終通過工藝的驗證體現(xiàn)不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性。 無對照品和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物 缺乏化合物結(jié)構(gòu)特征的支持性資料，因此需要進(jìn)行全面的研究，提供充分的試驗圖譜和數(shù)據(jù)，結(jié)合其它研究工作（例如合成工藝研究）以充分確證化合物結(jié)構(gòu)。 參考文獻(xiàn)的使用 ? 能提供化合物結(jié)構(gòu)的部分或全部信息 ? 注意對參考文獻(xiàn)出處的權(quán)威性、文獻(xiàn)提供的圖譜和數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行分析。 ? 對于不能獲得標(biāo)準(zhǔn)品或已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比的品種，則需按照新藥要求，對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。 例如：固體口服制劑藥物溶出的一致性溶出度的比較：單點和全程 溶出度檢查的意義：同處方工藝產(chǎn)品的批間質(zhì)量一致性 ? 質(zhì)量一致的相對性與漸進(jìn)性 一致是相對的，但總體要求是逐步提高的。 ? 應(yīng)結(jié)合相關(guān)的研究（工藝、質(zhì)量）結(jié)果、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、與對照品的分析比較（針對性強(qiáng)）等進(jìn)行綜合分析。 ●物質(zhì)基礎(chǔ)：分子（主成分結(jié)構(gòu)、純度）、聚集狀態(tài)（晶型、粒度）、制劑質(zhì)量 ? 確證方法：藥學(xué)和 /或醫(yī)學(xué) △ 原料藥、注射劑：藥學(xué)方法 △固體制劑、部分貼劑：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（生物等效性） △生化藥、特殊劑型：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（臨床研究） 申報工藝的大生產(chǎn)可行性 ——充分研究、工藝驗證 質(zhì)量一致性研究 ——被仿品選擇、分析方法的可行性 雜質(zhì)的控制 ——雜質(zhì)的定量與控制 臨床研究 ——試驗設(shè)計 （四）研究的薄弱環(huán)節(jié) 評價的重點： 化學(xué)結(jié)構(gòu)是否一致（橋接的前提）； 質(zhì)量是否一致（橋接的基礎(chǔ)）； 工藝是否穩(wěn)定、大生產(chǎn)是否可行； 綜合評價是否安全有效 （五）評價的總體考慮 結(jié)構(gòu)一致性的評價 ? 與結(jié)構(gòu)未知化合物的探索性研究不同，僅是驗證性的研究。 基本一致，如含量均在 %以上。