【正文】 新的檢測(cè)方法，則應(yīng)證明新方法更適用。 ? 基本理化性質(zhì)： 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中已有明確規(guī)定，如性狀、溶解性、熔點(diǎn)、比旋度、吸收系數(shù)等，研究在研品種是否與之相符，如不相符，需分析原因（質(zhì)量原因 工藝原因） 理化檢查盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的方法。 ? 鑒別：重點(diǎn)考察方法的專屬性 △關(guān)注不同原理的方法相結(jié)合以起到互補(bǔ)作用。 △一般情況下，化學(xué)法（或光譜法） +色譜法 +鹽基或酸根鑒別。 △理想的鑒別試驗(yàn)應(yīng)能很好的區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。 用途 表象 色譜法 結(jié)構(gòu)相似化合物、同系物等的區(qū)分 TLC法（色譜行為、斑點(diǎn)顏色） HPLC（色譜行為） 化學(xué)法 特定官能團(tuán)或特定結(jié)構(gòu)化合物的特性反應(yīng) 產(chǎn)生顏色、熒光、沉淀、氣體等現(xiàn)象 光 譜 法 IR法 用于組分單一、結(jié)構(gòu)明確的有機(jī)原料藥 反映較多的結(jié)構(gòu)信息 UV法 含有能吸收紫外光的基團(tuán)而顯示特征吸收光譜 反映的結(jié)構(gòu)信息較少，盡量不用單一吸收峰作鑒別依據(jù) ? 檢查： 通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容，重點(diǎn)驗(yàn)證方法的專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性。 粒度分布：光散射法，用于制備固體或混懸制劑的原料藥。 多晶型：熔點(diǎn)、 IR法、粉末 X射線衍射、熱分析等，同質(zhì)異晶，有效晶型。 有關(guān)物質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物）：化學(xué)法、光譜法、色譜法等，因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測(cè)方法。 △雜質(zhì)種類和含量的對(duì)比 種類不一致：按照 ICH指導(dǎo)原則，對(duì)新雜 質(zhì)進(jìn)行研究 種類一致、含量不一致：優(yōu)化工藝、降低 雜質(zhì)含量 △有關(guān)物質(zhì)（ HPLC）中需考慮不同波長(zhǎng)、不同檢測(cè)原理方法的對(duì)比，以針對(duì)不同特征的雜質(zhì)。 殘留溶劑： GC法，在制備過程中使用 /生成的有機(jī)溶劑 △有機(jī)殘留溶劑與制備工藝密切相關(guān) △需結(jié)合其制劑的臨床應(yīng)用來考察如何對(duì)可能殘留的溶劑進(jìn)行研究。 關(guān)注：制備過程中形成的溶劑化物 制備過程中生成的有機(jī)溶劑。 如，甲醇鈉 甲醇 所用溶劑中含有的其它溶劑。 如，甲苯 痕量苯 異構(gòu)體： △單一光學(xué)活性手性藥物中的對(duì)映異構(gòu)體 △兩個(gè)對(duì)映體組合藥物中的兩對(duì)映體比例 △幾何異構(gòu)中的順反異構(gòu)體 △芳香體系中的位置異構(gòu)體 ? 含量測(cè)定： 在有關(guān)物質(zhì)采用專屬性較好的 HPLC法嚴(yán)格控制的前提下，則含量測(cè)定方法可側(cè)重于方法的準(zhǔn)確性，一般可首選容量分析法。 ? 驗(yàn)證項(xiàng)目： —鑒別 —雜質(zhì)檢查 —限度試驗(yàn)、定量試驗(yàn) —定量測(cè)定 —含量測(cè)定 —其他特定項(xiàng)目 ? 驗(yàn)證內(nèi)容： 方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性等。 制劑的質(zhì)量研究 總體原則：在原料藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合劑型特點(diǎn)、制劑的處方工藝、以及臨床使用方法確定。 ? 性狀：在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)處方工藝特點(diǎn)和產(chǎn)品的實(shí)際性狀描述。外觀、色澤等。 ? 鑒別：與原料藥相同，注意輔料干擾。 ? 檢查：通常應(yīng)考慮安全性、有效性、純度和均一性等方面的內(nèi)容，重點(diǎn)驗(yàn)證方法的專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性、輔料干擾。 基本原則 不低于已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) 執(zhí)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)適用于在研產(chǎn)品，且國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)可以有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。 執(zhí)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)不適用于在研產(chǎn)品，或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)不能夠有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。 關(guān)注擬定的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目設(shè)置的全面性，方法建立的先進(jìn)性，限度確定的合理性。 （四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 ? 項(xiàng)目設(shè)置的全面性 ?在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，根據(jù)不同藥物的特定確定，以達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。 ?需要以能否有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量作為標(biāo)準(zhǔn)，而不能以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是否設(shè)立作為標(biāo)準(zhǔn)。 ?針對(duì)產(chǎn)品自身特點(diǎn)的需要 ? 方法建立的先進(jìn)性 通過方法學(xué)研究考察國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的方法是否適用于在研產(chǎn)品，自行建立的檢測(cè)方法是否合理可行。 ? 限度確定的合理性 通過研究考察國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的限度是否適用于在研產(chǎn)品，自行建立的限度是否合理可行。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明內(nèi)容： ?各項(xiàng)目設(shè)置及限度確定的依據(jù) ?（列出有關(guān)研究數(shù)據(jù)、實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)） ?部分研究項(xiàng)目未訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理由 ?方法研究中出現(xiàn)的問題及操作注意事項(xiàng) ?…… （五）結(jié)語(yǔ) ? 參考國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、被仿制藥的可獲得信息，結(jié)合仿制藥的特點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)量研究。 ? 充分運(yùn)用對(duì)比研究這一重要研究方法 ? 結(jié)合質(zhì)量控制研究的其他工作、臨床研究工作判斷仿制藥與被仿制藥的一致性 ? 藥品質(zhì)量需通過過程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ——終點(diǎn)控制 ? 科學(xué)合理的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能反應(yīng)產(chǎn)品特征和質(zhì)量的變化情況，有效的控制產(chǎn)品批間質(zhì)量一致，保證體內(nèi)用藥的安全有效。 五、口服固體制劑 溶出度 /釋放度研究思路 ? 溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。 ? 釋放度對(duì)應(yīng)于溶出度主要是針對(duì)緩釋制劑、遲釋制劑而言。 1）用于產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性的評(píng)價(jià) 2）用于口服固體制劑處方工藝的篩選 3）溶出度 /釋放度研究與上市產(chǎn)品變更相關(guān) 涉及到處方、工藝的改變，生產(chǎn)規(guī)模的改變，生產(chǎn)設(shè)備的改變，生產(chǎn)產(chǎn)地的改變，增加規(guī)格等。 4）溶出度 /釋放度研究與生物等效性研究相關(guān) 涉及到緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性的研究，涉及到不同生物藥劑學(xué)分類的藥物通過哪些體外的溶出度/釋放度研究，達(dá)到豁免生物等效性研究的問題。 （一）研究的意義 進(jìn)行溶出度 /釋放度研究需考慮的因素： ?原料藥的性質(zhì) ?制劑的特性 ?溶出條件的選擇 ?根據(jù)體內(nèi)生物利用度的研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證、優(yōu)化 最終確定試驗(yàn)方法和限度的要求 （二）如何進(jìn)行溶出度 /釋放度試驗(yàn)研究 原料藥的性質(zhì)： ?藥物在不同 pH條件下的溶解度，或在不同介質(zhì)中的溶解度。 ?藥物在溶液狀態(tài)下的藥物的穩(wěn)定性。 制劑特點(diǎn)： 對(duì)于口服固體制劑，可能影響溶出的重要因素有制劑包衣、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、處方中增溶劑情況和其他輔料的影響。 溶出條件的確定： 溶出儀器的選擇 溶出度 /釋放度試驗(yàn)方法的確定 溶出介質(zhì)選擇、 pH、介質(zhì)體積、溫度、轉(zhuǎn)速 試驗(yàn)樣品的批次、批量的要求 溶出度 /釋放度試驗(yàn)測(cè)定方法的研究 溶出度 /釋放度試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)和限度的確定 溶出介質(zhì)的選擇： 消化道內(nèi)的體液，可通常采用以下四種溶出介質(zhì)來涵蓋： （ 1） pH= （ 2） pH= （ 3） pH= （ 4）水： pH=~，不超過 8 選擇的基本原則 : 溶出介質(zhì)需滿足漏槽條件；堿性的藥物不宜采用酸性的溶出介質(zhì)；酸性的藥物不宜采用堿性的溶出介質(zhì)；溶出介質(zhì)的 pH最好與藥物的 pKa一致；不推薦在溶出介質(zhì)中添加有機(jī)溶劑，表面活性劑的用量應(yīng)盡可能少。 漏槽條件：定義為至少 3倍于藥物飽和濃度體積的介質(zhì)體積 溶出度 /釋放度試驗(yàn)測(cè)定方法的研究： 包括線性、專屬性、精密度、檢測(cè)限、回收率、穩(wěn)定性等。與一般分析方法驗(yàn)證要求是一致的。 ? 專屬性試驗(yàn)：輔料、膠囊干擾 ? 線性試驗(yàn)：涵蓋低濃度點(diǎn) ? 溶液的穩(wěn)定性 ? 測(cè)定方法盡量采用 UV法，減少 HPLC法以降低檢驗(yàn)成本。 溶出度 /釋放度試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)和限度的確定 單點(diǎn)：溶解性好的藥品，一般規(guī)定 30min或45min，溶出度 70%以上。 雙點(diǎn)：溶解性不太好的藥品，規(guī)定 2個(gè)溶出控制點(diǎn)。 腸溶制劑：首先在酸中（ 或 900ml）要求 2小時(shí)釋放不能超過 10%，然后轉(zhuǎn)入 （ 250ml或 900ml）中， 45min釋放大于 70%。 緩釋制劑釋放度時(shí)間點(diǎn)： 釋放度檢查需至少設(shè)置 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)。第一點(diǎn)的取樣時(shí)間為 ，