【正文】 用于考察藥物是否有突釋?zhuān)坏诙c(diǎn)的累計(jì)釋放量約為 50%左右，用于考察釋藥特性及藥物是否平穩(wěn)釋放；最后取樣點(diǎn)的累計(jì)釋放量至少達(dá) 80%，用于考察藥物釋放是否基本完全。根據(jù)具體制劑不同的釋藥時(shí)間和釋藥特性，可考慮適當(dāng)增加釋藥測(cè)定點(diǎn)，已保證對(duì)產(chǎn)品的釋藥特性有比較全面的控制和反映。 緩釋制劑釋放度限度： 主要應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)研究用樣品的檢測(cè)結(jié)果測(cè)定： 一般為中試規(guī)模樣品，可代表產(chǎn)品放大生產(chǎn)后的行為；體外釋放行為得到了臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。 限度范圍：一般規(guī)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上下浮動(dòng)范圍不得超過(guò)20%（即 177。 10%）。某些情況下，偏差浮動(dòng)可適當(dāng)放寬到25%以內(nèi)；如超過(guò) 25%的限度，則可能影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為，建議進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，驗(yàn)證上下限之間生物等效。 對(duì)于早期釋放點(diǎn)，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差一般不應(yīng)超過(guò) 20%，后續(xù)釋放點(diǎn)一般不應(yīng)超過(guò) 10%。 ——如測(cè)定 RSD大于上述范圍，需設(shè)法對(duì)溶出度檢查方法進(jìn)行修改和完善，包括改變?nèi)艹鰞x，調(diào)節(jié)介質(zhì)，調(diào)整轉(zhuǎn)速，增加介質(zhì)的脫氣等。 （三）仿制藥如何進(jìn)行溶出度 /釋放度比較研究 仿制藥進(jìn)行溶出度 /釋放度研究的特點(diǎn)： 中國(guó)藥典和批準(zhǔn)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中，一般口服固體制劑都有溶出度測(cè)定方法和限度要求，首先我們應(yīng)以此作為參考，進(jìn)行體外的溶出度 /釋放度比較。 世界各國(guó)對(duì)于仿制藥溶出度比較研究的要求： ? 日本： 1）生產(chǎn)規(guī)模不少于 10萬(wàn)單位、個(gè)別昂貴品種可適當(dāng)降低生產(chǎn)規(guī)模。 2）在至少四種 pH值溶出介質(zhì)（分別為 、 、 ）中與原研制劑的溶出曲線進(jìn)行比較，均應(yīng)一致、亦 f2因子大于 50；且溶出度試驗(yàn)條件應(yīng)盡可能選用嚴(yán)格的參數(shù)。 3）產(chǎn)品上市后的市場(chǎng)抽查、處方在一定范圍內(nèi)的變更、生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等等，均采用溶出曲線的一致性來(lái)評(píng)價(jià)。 ? 印度： 從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)來(lái)不同時(shí)間段、不同批號(hào)的原研制劑至少十批，測(cè)定其在各種 pH值溶出介質(zhì)中的溶出曲線，并勾勒出有效范圍。然后深入研究仿制制劑的處方工藝，并保證在大生產(chǎn)規(guī)模條件下，其各條溶出曲線與原研制劑均一致。 我國(guó)目前存在的問(wèn)題： （ 1）由于尚無(wú)法定的被仿制藥品目錄故目前生產(chǎn)單位往往用國(guó)內(nèi)某藥廠產(chǎn)品作為被仿制藥品 （ 2）有些生產(chǎn)單位即使選用國(guó)外制劑作為被仿制藥品，但在比較溶出度試驗(yàn)時(shí)，一般都選用較易溶出的試驗(yàn)條件，以表示兩者“一致” （ 3）進(jìn)行比較時(shí)，通常只比較一種溶出介質(zhì)，而未采用多種介質(zhì)同時(shí)進(jìn)行比較 （ 4）把溶出度檢查看成對(duì)固體口服制劑的一個(gè)例行公事檢查即“片子壓好了，一定要擬定出一個(gè)溶出條件把主成份溶出來(lái)”而不是“為能符合一個(gè)嚴(yán)格的溶出度實(shí)驗(yàn)條件，深入地研究制劑工藝” （ 5）上藥典時(shí)或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)：一般原則：照顧絕大多數(shù)企業(yè)目前生產(chǎn)的產(chǎn)品合格，擬定出較為寬松的溶出度試驗(yàn)條件來(lái)。 口服固體制劑體內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶解、溶出及藥物在胃腸道的滲透性等過(guò)程。藥物溶出行為與體內(nèi)吸收某些情況下是相關(guān)的。 BCS（ Biopharmceutics Classification System)生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng) BCS分類(lèi) 溶解性（ solubility) 滲透性 (permeablility) 1 high high 2 low high 3 high low 4 low low ? 溶解性分類(lèi)依據(jù) 可根據(jù) ，如單次最大給藥劑量的藥物可溶于 250ml的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。 高溶解性：?jiǎn)未巫畲蠼o藥劑量 /250ml/溶解度 1 與中國(guó)藥典規(guī)定的易溶、略溶、不溶的概念不同。 ? 滲透性分類(lèi)依據(jù) 高滲透性：口服制劑絕對(duì)生物利用度大于 90% 使用人或動(dòng)物腸組織（ Caco2細(xì)胞）進(jìn)行體外滲透性實(shí)驗(yàn)，大于 104cm/sec. 2023年 WHO頒布的“ Multisource(generic) pharmaceutical products:guidelines on registration requirements to establish interchangeability”,其中對(duì) BCS分類(lèi)方法中的溶解度和通透性要求進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整，進(jìn)一步給出了約 130個(gè)基本藥物分子的 BCS分類(lèi)。 普通口服固體制劑如何按照 BCS進(jìn)行體外溶出度研究 給藥后體內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶解、溶出及藥物在胃腸道的滲透性等過(guò)程。藥物的水溶解性、藥物對(duì)腸壁的滲透性是溶出比較研究中需要注意的問(wèn)題，不同特性的藥物研究工作側(cè)重點(diǎn)不盡相同。 ? 原料藥屬于高溶解性，高滲透性的 ?餐后胃平均保留（排空） T50%是 1520min。 ?當(dāng)藥物在 15min溶出 85%以上時(shí)，一般認(rèn)為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率，除非處方中含顯著影響藥物吸收輔料。 ?如藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質(zhì)中對(duì)藥物溶出行為進(jìn)行考察。 溶出比較試驗(yàn) 介質(zhì)：建議首選 900ml， 方法：轉(zhuǎn)籃法（ 100r/min)，槳法（ 50r/min) 如果 15min85% 如果 15min85%，多種 pH介質(zhì)比較 ? 原料藥屬于高溶解性，低滲透性的 ?體內(nèi)吸收主要限速步驟：藥物滲透過(guò)程 溶出比較試驗(yàn) 首選標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查條件 標(biāo)準(zhǔn)中未收載 產(chǎn)品申請(qǐng)上市時(shí)質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察中選擇的溶出度檢查方法。 ? 原料藥屬于低溶解性，高滲透性的 ?體內(nèi)吸收主要限速步驟：藥物溶出過(guò)程 溶出比較試驗(yàn) 不同 pH介質(zhì)進(jìn)行溶出比較 ?可選擇水、 膠囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或人工腸液 ?一般不適用含有有機(jī)溶劑的介質(zhì) 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑 ?原料藥和處方中輔料屬于 pH非敏感性的，溶出曲線比較可僅采用 2種緩沖體系進(jìn)行。 ? 緩釋制劑 ?標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 ?至少三種不同介質(zhì)（水、 01M鹽酸溶液、 ） 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑。 ? 腸溶制劑 ?標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 ?（ 2h） 除標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查規(guī)定的轉(zhuǎn)速外，需考察其他兩種轉(zhuǎn)速條件下藥物釋放情況 如，轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速可選擇 50、 100、 150r/min ? F2因子法評(píng)價(jià)藥物的溶出曲線的相似性 公式中 Rt與 Tt分別代表參比和受試制劑第 t時(shí)間點(diǎn)的平均累積釋放度。 如果兩條溶出曲線完全一致，根據(jù)公式計(jì)算： f2=100； 如果一批樣品釋藥完全，而另一批尚未開(kāi)始釋藥，則有：f2=0 當(dāng) f2值在 50~100范圍認(rèn)為兩條溶出 /釋放曲線相似。 ?????????? ??????? ?? ??? ? 10011log50212)(ntTtRtnf? 相似因子 f2比較需滿足以下條件： ?取樣時(shí)間點(diǎn) 普通制劑：除 0時(shí)外至少有 3個(gè)，如 1 45min 緩釋制劑：除 0時(shí)外 4h（ 4h后每間隔 2h） 腸溶制劑：緩沖液中 1 4 60、 120min取樣 ?每個(gè)處方樣品至少采用 12個(gè)劑量單位 ?計(jì)算時(shí)藥物溶出達(dá)到 85%以上的時(shí)間點(diǎn)只能選取一個(gè) ?普通制劑：藥物溶出 90%以上或達(dá)到溶出平臺(tái) 緩釋制劑、腸溶制劑：藥物釋放 80%以上或達(dá)到釋放平臺(tái) ?普通制劑：除 0時(shí)外，第 1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)不得過(guò) 20%，從第 2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后 1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于 10%。 緩釋制劑、腸溶制劑：從第 2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放結(jié)果的變異系數(shù)小于 10% 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH