【文章內(nèi)容簡介】 品的生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。 工藝驗證 確定生產(chǎn)工藝后，需要對確定后的工藝進行工藝驗證。 工藝驗證是在符合 GMP車間內(nèi)，按照中試規(guī)?；蛏a(chǎn)規(guī)模，對工藝的關(guān)鍵參數(shù)、工藝的耐用性以及過程控制點全面地檢驗，通過樣品生產(chǎn)的過程控制和樣品的質(zhì)量檢驗，全面評價工藝是否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性 。 以濕法制粒壓片包衣的工藝為例： 工藝流程 設(shè)備型號 技術(shù)參數(shù)范圍 最優(yōu)參數(shù) 粉碎 粉碎設(shè)備型號 最大粉碎量（ kg） 最小粉碎量（ kg） 主藥粉碎時間（ min）（如 1015min） 主藥粉碎粒度（如 100150um) 輔料粉碎時間（ min)(如 510min) 輔料粉碎粒度（如 200300um） 如 12min 120um 混合 混合設(shè)備型號 最大混合量（ kg） 最小混合量（ kg） 混合轉(zhuǎn)速（ rpm） 混合時間（ min） 制粒 制粒設(shè)備 （如高速制粒機或流化床制粒） 最大制備量 最小制備量 粘合劑的配置設(shè)備 高速制粒機 粘合劑加入方式 粘合劑加入量（ kg）、制粒溫度（ ℃ ） 流化床制粒 流化床溫度（ ℃ ）、進風口溫度（ ℃ ）、進風壓力（ kpa)、噴槍孔徑（ mm)/、噴槍分布和數(shù)量、粘合劑輸入量（ g/min）、流化時間（ min） 濕顆粒干燥 干燥設(shè)備 最大干燥量（ kg） 干燥時間（ min） 干燥溫度（ ℃ ） 整粒 整粒設(shè)備 生產(chǎn)量（ kg） 篩網(wǎng)的孔徑顆粒的粒度 工藝流程 設(shè)備型號 技術(shù)參數(shù)范圍 最優(yōu)參數(shù) 顆粒與潤滑劑、助流劑的混合 混合設(shè)備 混合量（ kg） 混合時間（ min） 指標；顆粒流動性、休止角主藥的含量、含量均勻度 片芯的制備 壓片機型號 沖頭數(shù)量 沖頭直徑 理論最大壓片速度 理論最小壓片速度 最大壓片量 最小壓片量 壓片速度 片重 片芯包衣 包衣液處方組成 包衣設(shè)備 流化包衣 包衣鍋包衣 片芯的預(yù)熱 預(yù)熱溫度（ ℃ ）、預(yù)熱時間（ min）、出風口溫度（ ℃ ）、進風口溫度（ ℃ ）、包衣鍋轉(zhuǎn)速 包衣參數(shù) 泵的型號、噴槍數(shù)量、噴槍的速度、噴槍孔徑、噴槍與包衣鍋的角度、噴槍與片芯的距離、進風口溫度（ ℃ ）、出風口溫度（ ℃ ）、干燥時間（ min）、干燥溫度（ ℃ ） 關(guān)鍵參數(shù)和制劑中間體的質(zhì)量控制： ? 顆粒的質(zhì)量控制：水分、混合后顆粒的收率、混合均勻度（上部取樣量、中部取樣量、底部取樣量）、主藥含量 ? 片芯的質(zhì)量控制：性狀、直徑、片重差異、厚度、硬度、脆碎度 ? 包衣過程的質(zhì)量控制：增重量 ? 包衣后的質(zhì)量控制：即放行標準 口服固體制劑主要生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵試驗參數(shù)： ? 混合過程和制粒過程的混合時間、速度 ? 制粒過程中溶劑加入的速度 ? 干燥過程的包衣過程的時間、溫度、氣流條件 ? 研磨過程的篩網(wǎng)尺寸、加料速度、研磨速度 ? 壓片過程的速度、壓力 ? 填充過程的速度、體積 ? 摘自“ Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey 、 Robert ) 過程控制中的一些指標： 干顆粒的水分：采用干燥失重的方法測定，通常應(yīng)低于 2% 顆粒的粒徑分布：非常重要的參數(shù) 混合的均勻度：通常通過控制混合時間來控制 片重或者膠囊重量：通常在規(guī)定重量的 177。 5%以內(nèi) 硬度 厚度 崩解時限 ? 摘自“ Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey 、 Robert ) 終產(chǎn)品檢測的一些指標： 外觀 含量 含量均勻度 硬度 脆碎度 溶出度 ? 摘自“ Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey 、 Robert ) 制劑的處方工藝研究是保障產(chǎn)品安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ) ? 仿制藥的處方工藝研究需要充分調(diào)研利用被仿制藥的信息，可以采用對比研究的方式 ? 處方的研究包括對原料藥的研究、原輔料相容性的研究、處方的確定 ? 工藝的研究包括工藝的確定、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的確定 ? 工藝驗證可以保證按照既定的工藝連續(xù)的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 （三）小結(jié) 四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂 （一）概述 質(zhì)量研究的重要意義 ? 質(zhì)量一致性的含義： 物質(zhì)基礎(chǔ)一致 ——藥學研究 治療作用一致 ——臨床試驗 ? 質(zhì)量一致性的判斷 對質(zhì)量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價 質(zhì)量研究與各項研究間的關(guān)系 質(zhì)量研究 處方工藝 化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制備工藝、劑型特點決定了質(zhì)量研究的內(nèi)容，質(zhì)量研究為完善工藝、選擇劑型提供依據(jù)。 質(zhì)量標準 為提出科學、可行的質(zhì)量標準奠定基礎(chǔ) 穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗證的方法，同時穩(wěn)定性研究結(jié)果為質(zhì)控方法和限度的確定提供科學依據(jù)。 國內(nèi)目前存在的主要問題 ★質(zhì)量研究：根據(jù)自身產(chǎn)品的特點，進行全面、系統(tǒng)、科學的質(zhì)量研究，包括一些驗證性工作。 ? 按照國家標準，對三批仿制藥和一批被仿制藥進行對比檢驗，僅根據(jù)檢驗結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量。 ? 選取上市藥品作為被仿制藥，進行質(zhì)量對比研究，根據(jù)對比研究結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量。 ★質(zhì)量標準：為根據(jù)自身產(chǎn)品的特點，制訂切實可行的質(zhì)量標準，盲目照搬國家標準，導(dǎo)致不能很好控制產(chǎn)品質(zhì)量。 （二）質(zhì)量研究的基本思路 總體思路：基于質(zhì)量一致性原則，結(jié)合產(chǎn)品的特點及具體的工藝開展研究。 ? 仿品種而不是仿標準 ? 對比性質(zhì)量研究 ? 探索性質(zhì)量研究 仿品種而不是仿標準： ? 質(zhì)量標準應(yīng)該是個性化的 ? 國家標準體現(xiàn)體現(xiàn)質(zhì)量控制的共性要求 ? 國家標準是重要的參考依據(jù) ? 國家標準具有歷史局限性 對比性質(zhì)量研究 ——仿制藥質(zhì)量研究的重要方法 核心：“對比研究”而非“對比檢驗” 被仿制藥的選擇： 首選原發(fā)廠產(chǎn)品 其次選擇在上市前已做過系統(tǒng)的藥學、藥理毒理、臨床實驗的產(chǎn)品 再次通過對不同廠家生產(chǎn)的同品種進行質(zhì)量對比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品 應(yīng)選擇具有可比性的被仿制藥，如樣品的留樣時間一致。 對比項目的確立： ? 參考標準要素，設(shè)置常規(guī)研究項目 ? 根據(jù)品種具體特點，確定針對性研究項目 分析方法的選擇： ? 通常采用現(xiàn)行版藥典收載的方法。 ? 由于合成工藝或處方工藝等各不相同，質(zhì)量標準也可能不完全一致，需根據(jù)仿制藥和被仿制藥的特點，確定合理的分析方法。 對比結(jié)果的分析： ? 結(jié)合合成工藝或者處方工藝等特點，合理分析對比研究結(jié)果。 例如：熔點差異 晶型問題 純度問題 分析：工藝 結(jié)晶水 /溶劑 雜質(zhì) …… ☆ 如能夠獲得國家標準和 /或上市產(chǎn)品：參考國家標準和 /或已上市產(chǎn)品的信息進行研究； ☆如不能夠獲得國家標準和上市產(chǎn)品，或以上是產(chǎn)品的上市基礎(chǔ)比較薄弱： 探索性質(zhì)量研究 ——仿制藥與新藥是一致的，應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進行規(guī)范的研究。 （三）質(zhì)量研究的基本內(nèi)容 原料藥質(zhì)量研究 總體原則：基于原料藥的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制 劑要求及臨床應(yīng)用，結(jié)合具體的制備工藝進行。 研究項目 （ 1）在分析國家標準全面性的基礎(chǔ)上，考慮原料藥具體特點，確定針對性研究項目，揭示產(chǎn)品質(zhì)量情況。 （ 2）對比國內(nèi)外同品種的質(zhì)量標準，避免研究項目的缺漏。 （ 3）密切聯(lián)系制備工藝，確定針對性研究項目。 （ 4）關(guān)注檢測項目的互補性、原料藥與制劑的關(guān)聯(lián)性等。 分析方法的選擇與驗證： 在分析國家標準方法的適用性、先進性的基礎(chǔ)上，方法學研究側(cè)重于 驗證 國家標準中的檢測方法和條件是否適用于在研產(chǎn)品，若研究結(jié)果提示方法適用，則可沿用國家標準中的方法；若需要建立