【正文】 ?????????? ??????? ?? ??? ? 10011log50212)(ntTtRtnf? 相似因子 f2比較需滿足以下條件： ?取樣時(shí)間點(diǎn) 普通制劑：除 0時(shí)外至少有 3個(gè)，如 1 45min 緩釋制劑：除 0時(shí)外 4h（ 4h后每間隔 2h） 腸溶制劑：緩沖液中 1 4 60、 120min取樣 ?每個(gè)處方樣品至少采用 12個(gè)劑量單位 ?計(jì)算時(shí)藥物溶出達(dá)到 85%以上的時(shí)間點(diǎn)只能選取一個(gè) ?普通制劑：藥物溶出 90%以上或達(dá)到溶出平臺(tái) 緩釋制劑、腸溶制劑：藥物釋放 80%以上或達(dá)到釋放平臺(tái) ?普通制劑：除 0時(shí)外，第 1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)不得過(guò) 20%，從第 2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后 1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于 10%。 ? 原料藥屬于低溶解性，高滲透性的 ?體內(nèi)吸收主要限速步驟：藥物溶出過(guò)程 溶出比較試驗(yàn) 不同 pH介質(zhì)進(jìn)行溶出比較 ?可選擇水、 膠囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或人工腸液 ?一般不適用含有有機(jī)溶劑的介質(zhì) 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑 ?原料藥和處方中輔料屬于 pH非敏感性的，溶出曲線比較可僅采用 2種緩沖體系進(jìn)行。 ? 原料藥屬于高溶解性，高滲透性的 ?餐后胃平均保留（排空） T50%是 1520min。 高溶解性：?jiǎn)未巫畲蠼o藥劑量 /250ml/溶解度 1 與中國(guó)藥典規(guī)定的易溶、略溶、不溶的概念不同。 我國(guó)目前存在的問(wèn)題： （ 1）由于尚無(wú)法定的被仿制藥品目錄故目前生產(chǎn)單位往往用國(guó)內(nèi)某藥廠產(chǎn)品作為被仿制藥品 （ 2）有些生產(chǎn)單位即使選用國(guó)外制劑作為被仿制藥品，但在比較溶出度試驗(yàn)時(shí)，一般都選用較易溶出的試驗(yàn)條件，以表示兩者“一致” （ 3）進(jìn)行比較時(shí)，通常只比較一種溶出介質(zhì)，而未采用多種介質(zhì)同時(shí)進(jìn)行比較 （ 4）把溶出度檢查看成對(duì)固體口服制劑的一個(gè)例行公事檢查即“片子壓好了，一定要擬定出一個(gè)溶出條件把主成份溶出來(lái)”而不是“為能符合一個(gè)嚴(yán)格的溶出度實(shí)驗(yàn)條件，深入地研究制劑工藝” （ 5）上藥典時(shí)或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)：一般原則：照顧絕大多數(shù)企業(yè)目前生產(chǎn)的產(chǎn)品合格，擬定出較為寬松的溶出度試驗(yàn)條件來(lái)。 2）在至少四種 pH值溶出介質(zhì)（分別為 、 、 ）中與原研制劑的溶出曲線進(jìn)行比較，均應(yīng)一致、亦 f2因子大于 50；且溶出度試驗(yàn)條件應(yīng)盡可能選用嚴(yán)格的參數(shù)。 對(duì)于早期釋放點(diǎn)，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差一般不應(yīng)超過(guò) 20%，后續(xù)釋放點(diǎn)一般不應(yīng)超過(guò) 10%。 緩釋制劑釋放度限度： 主要應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)研究用樣品的檢測(cè)結(jié)果測(cè)定： 一般為中試規(guī)模樣品，可代表產(chǎn)品放大生產(chǎn)后的行為；體外釋放行為得到了臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。 腸溶制劑：首先在酸中（ 或 900ml）要求 2小時(shí)釋放不能超過(guò) 10%，然后轉(zhuǎn)入 （ 250ml或 900ml）中， 45min釋放大于 70%。與一般分析方法驗(yàn)證要求是一致的。 ?藥物在溶液狀態(tài)下的藥物的穩(wěn)定性。 ? 釋放度對(duì)應(yīng)于溶出度主要是針對(duì)緩釋制劑、遲釋制劑而言。 ? 限度確定的合理性 通過(guò)研究考察國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的限度是否適用于在研產(chǎn)品，自行建立的限度是否合理可行。 關(guān)注擬定的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目設(shè)置的全面性，方法建立的先進(jìn)性，限度確定的合理性。 ? 鑒別：與原料藥相同，注意輔料干擾。 ? 驗(yàn)證項(xiàng)目： —鑒別 —雜質(zhì)檢查 —限度試驗(yàn)、定量試驗(yàn) —定量測(cè)定 —含量測(cè)定 —其他特定項(xiàng)目 ? 驗(yàn)證內(nèi)容： 方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性等。 殘留溶劑： GC法，在制備過(guò)程中使用 /生成的有機(jī)溶劑 △有機(jī)殘留溶劑與制備工藝密切相關(guān) △需結(jié)合其制劑的臨床應(yīng)用來(lái)考察如何對(duì)可能殘留的溶劑進(jìn)行研究。 粒度分布：光散射法，用于制備固體或混懸制劑的原料藥。 ? 鑒別：重點(diǎn)考察方法的專屬性 △關(guān)注不同原理的方法相結(jié)合以起到互補(bǔ)作用。 （ 3）密切聯(lián)系制備工藝，確定針對(duì)性研究項(xiàng)目。 例如：熔點(diǎn)差異 晶型問(wèn)題 純度問(wèn)題 分析：工藝 結(jié)晶水 /溶劑 雜質(zhì) …… ☆ 如能夠獲得國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和 /或上市產(chǎn)品：參考國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和 /或已上市產(chǎn)品的信息進(jìn)行研究； ☆如不能夠獲得國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和上市產(chǎn)品，或以上是產(chǎn)品的上市基礎(chǔ)比較薄弱： 探索性質(zhì)量研究 ——仿制藥與新藥是一致的，應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進(jìn)行規(guī)范的研究。 ? 仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn) ? 對(duì)比性質(zhì)量研究 ? 探索性質(zhì)量研究 仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)： ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是個(gè)性化的 ? 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)體現(xiàn)質(zhì)量控制的共性要求 ? 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是重要的參考依據(jù) ? 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)具有歷史局限性 對(duì)比性質(zhì)量研究 ——仿制藥質(zhì)量研究的重要方法 核心：“對(duì)比研究”而非“對(duì)比檢驗(yàn)” 被仿制藥的選擇： 首選原發(fā)廠產(chǎn)品 其次選擇在上市前已做過(guò)系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理毒理、臨床實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品 再次通過(guò)對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同品種進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品 應(yīng)選擇具有可比性的被仿制藥，如樣品的留樣時(shí)間一致。 ? 按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)三批仿制藥和一批被仿制藥進(jìn)行對(duì)比檢驗(yàn)，僅根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量。 5%以內(nèi) 硬度 厚度 崩解時(shí)限 ? 摘自“ Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey 、 Robert ) 終產(chǎn)品檢測(cè)的一些指標(biāo)： 外觀 含量 含量均勻度 硬度 脆碎度 溶出度 ? 摘自“ Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey 、 Robert ) 制劑的處方工藝研究是保障產(chǎn)品安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ) ? 仿制藥的處方工藝研究需要充分調(diào)研利用被仿制藥的信息，可以采用對(duì)比研究的方式 ? 處方的研究包括對(duì)原料藥的研究、原輔料相容性的研究、處方的確定 ? 工藝的研究包括工藝的確定、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的確定 ? 工藝驗(yàn)證可以保證按照既定的工藝連續(xù)的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 ? 中試規(guī)模以及生產(chǎn)規(guī)模工藝的確認(rèn) 對(duì)工藝參數(shù)建立操作范圍、確定工藝的耐用性以及確定足夠的過(guò)程控制點(diǎn)等，為產(chǎn)品的生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。 （二） 制劑處方工藝研究與驗(yàn)證的具體內(nèi)容 處方研究 了解被仿制藥品的基本情況 對(duì)制劑用原料藥的研究 對(duì)輔料的研究 影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素分析 （ 1）被仿制藥的情況 組成：輔料的種類、用量 外觀：形狀、大小、厚度、重量、顏色 物理特性：崩解時(shí)限、溶出度（水、 、 ） /釋放度、脆碎度、硬度 雜質(zhì)：已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)、總雜質(zhì) 包裝材料、貯藏條件、有效期 …… （ 2）對(duì)原料藥的研究 除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中常規(guī)控制的檢測(cè)項(xiàng)目外， 粒度：尤其難溶性藥物更需要關(guān)注 密度：堆密度、實(shí)密度 晶型：可能的工藝過(guò)程對(duì)晶型的影響 溶解性：水、不同 pH的介質(zhì) 穩(wěn)定性：對(duì)光、熱、濕等影響因素的穩(wěn)定性 生物學(xué)性質(zhì)：生物學(xué)分類 （ 3）對(duì)于輔料的研究 被仿制藥的處方輔料信息： ? 注射劑、滴眼劑：在研產(chǎn)品與被仿制藥處方要求一致（ FDA的基本要求） ? 口服固體制劑：可以與被仿制藥處方不同 輔料的性質(zhì)： 粘度、粒度、流動(dòng)性、水分、 pH值等 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 已有的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)：用于何種給藥途徑，安全用量，毒性， …… 用于靜脈注射應(yīng)慎重，盡量選擇安全性更有保障的其他輔料 （ 4）研究影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素 關(guān)鍵輔料、各種輔料的用量、確定初步的處方、 制備工藝 根據(jù)被仿制藥信息、原料藥性質(zhì)、原輔料相容性試驗(yàn)確定了基本處方 更換崩解劑 更換粘合劑 換用另外一種可以直接壓片的輔料 采用直接壓片法 增加壓力 考察溶出情