【正文】 化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則 陸軍 主題內(nèi)容： ? 一、仿制藥研究與評價的總體思路 ? 二、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究 ? 三、制劑處方與制備工藝的研究 ? 四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ? 五、口服固體制劑溶出度 /釋放度研究思路 一、仿制藥研究與評價的總體思路 仿制藥研究的一般原則 新藥 仿制藥 化學(xué) 化學(xué) 生產(chǎn) 生產(chǎn) 質(zhì)控 質(zhì)控 檢驗(yàn) 檢驗(yàn) 標(biāo)簽 標(biāo)簽 動物試驗(yàn) 臨床研究 生物等效性 生物利用度 ? 強(qiáng)調(diào)對比研究和分析 ? 質(zhì)量不低于被仿產(chǎn)品 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品 仿制藥 仿標(biāo)準(zhǔn) 仿品種 仿原研廠產(chǎn)品 （一）仿制藥定義的變遷與思考 被仿制藥品的選擇 被仿制藥品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)尺。 第七十四條規(guī)定：按照知道原則選擇被仿制藥品，“ 首選已進(jìn)口原發(fā)廠產(chǎn)品；其次可考慮選擇研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品 ?！? （二）法規(guī)的新要求 原法規(guī) 批準(zhǔn)生產(chǎn) 修改處方工藝 小試 中試 驗(yàn)證 大生產(chǎn) 新法規(guī) 完善處方工藝 批準(zhǔn)生產(chǎn) 小試 中試 驗(yàn)證 大生產(chǎn) 第七十七條規(guī)定：省局應(yīng)在資料受理后組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，并現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品送檢。 按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料 ? 申報(bào)前完成藥學(xué)研究工作（包括中試放大與工藝驗(yàn)證）。 ? 保證大生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝一致。 ? 大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床研究用樣品的質(zhì)量一致，臨床研究才有意義。 對比研究 ? 指導(dǎo)原則要求：應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究。否則，應(yīng)該照新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究。 ? 判斷兩者質(zhì)量是否一致的方法之一。 ? “對比研究”不等同于“對比檢驗(yàn)”；項(xiàng)目應(yīng)全面、方法不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。 工藝驗(yàn)證 ? 附件 2要求：資料 8應(yīng)包括工藝驗(yàn)證的資料。 ? 工藝研究的一般包括：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。 ? 工藝驗(yàn)證的目的：確保大生產(chǎn)時能 始終如一 地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出 質(zhì)量恒定 的產(chǎn)品。 批量為 生產(chǎn)規(guī)模 與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查一樣，保證工藝的一致。 安全有效與質(zhì)量可控原則 與創(chuàng)新藥不同，主要是采用橋接的研究思路通過質(zhì)量一致性的確認(rèn)，橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果。 質(zhì)量是否一致，關(guān)系到安全有效性能否橋接。 （三）研究的基本原則與理念 一致性原則 ●一致性的兩個層次： 完全一致，如含量完全相同。 理想狀態(tài)，極少數(shù)。 基本一致，如含量均在 %以上。 現(xiàn)實(shí)狀態(tài)，絕大多數(shù)。 ●物質(zhì)基礎(chǔ)：分子（主成分結(jié)構(gòu)、純度）、聚集狀態(tài)（晶型、粒度）、制劑質(zhì)量 ? 確證方法：藥學(xué)和 /或醫(yī)學(xué) △ 原料藥、注射劑：藥學(xué)方法 △固體制劑、部分貼劑：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（生物等效性） △生化藥、特殊劑型：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（臨床研究） 申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性 ——充分研究、工藝驗(yàn)證 質(zhì)量一致性研究 ——被仿品選擇、分析方法的可行性 雜質(zhì)的控制 ——雜質(zhì)的定量與控制 臨床研究 ——試驗(yàn)設(shè)計(jì) （四）研究的薄弱環(huán)節(jié) 評價的重點(diǎn)： 化學(xué)結(jié)構(gòu)是否一致（橋接的前提）； 質(zhì)量是否一致（橋接的基礎(chǔ)）； 工藝是否穩(wěn)定、大生產(chǎn)是否可行； 綜合評價是否安全有效 （五）評價的總體考慮 結(jié)構(gòu)一致性的評價 ? 與結(jié)構(gòu)未知化合物的探索性研究不同，僅是驗(yàn)證性的研究。目的在于判斷結(jié)構(gòu)是否一致。 ? 應(yīng)結(jié)合相關(guān)的研究（工藝、質(zhì)量）結(jié)果、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、與對照品的分析比較（針對性強(qiáng)）等進(jìn)行綜合分析。 ? 研究應(yīng)全面而有針對性 質(zhì)量一致性的評價 ? 質(zhì)量：純度、晶型、粒度、制劑質(zhì)量。 例如：固體口服制劑藥物溶出的一致性溶出度的比較：單點(diǎn)和全程 溶出度檢查的意義：同處方工藝產(chǎn)品的批間質(zhì)量一致性 ? 質(zhì)量一致的相對性與漸進(jìn)性 一致是相對的，但總體要求是逐步提高的。 制備工藝的評價 ? 工藝穩(wěn)定是質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ) 通過考察連續(xù)生產(chǎn)的樣品質(zhì)量的一致性來評價工藝的可重復(fù)性 ? 大生產(chǎn)是否可行 小試研究是否充分、中試的設(shè)備流程是否與大生產(chǎn)一致、關(guān)鍵工藝及關(guān)鍵參數(shù)是否進(jìn)行了驗(yàn)證、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與樣品抽檢是否合格 ? 申報(bào)資料是研究的總結(jié)，是證明與評價工藝穩(wěn)定可行的基礎(chǔ) 二、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究 （一）原料藥制備工藝研究 與上市原料藥工藝完全一致 嚴(yán)格確認(rèn)一致性 與技術(shù)轉(zhuǎn)移類似 全面的對比分析 ? 與上市原料藥工藝不完全一致 質(zhì)量不低于被仿制藥 工藝的過程控制 質(zhì)量對比分析 ——雜質(zhì)、物態(tài)、穩(wěn)定性 需要關(guān)注的幾個問題 ? 工藝的選擇 ? 起始原料和試劑的選擇 ? 手性原料藥的制備工藝 ? 詳細(xì)翔實(shí)的制備工藝資料 ? 雜質(zhì)分析 工藝選擇 ? 產(chǎn)品質(zhì)量不低于被仿品 ? 適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn)的要求 起始原料、試劑的選擇 起始原料的一般要求 ? 有商業(yè)化來源（被廣泛接受） ? API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件（ API—藥物活性成分） ? 化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確 ? 理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求 ? 有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控 ? 越接近 API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格 如不能滿足上述要求 …… ? 詳細(xì)說明制備工藝和質(zhì)控方法 ? 根據(jù)制備工藝制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 固定制備工藝和商業(yè)來源 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、含量 ? 鑒別 ? 有關(guān)物質(zhì) ——包括立體異構(gòu)體 —比旋度指標(biāo)的局限性（比旋度對于一個手性中心參考價值比較大） 詳細(xì)、翔實(shí)的制備工藝資料 一般要求 ? 原料、試劑的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 工藝流程圖 ? 生產(chǎn)過程描述 ? 過程控制方法 ? 參考文獻(xiàn) 工藝流程圖 ? 化學(xué)反應(yīng)和分離純化步驟 ? 起始原料和關(guān)鍵中間體及 副產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu) ? 各步驟所用的溶劑、催化劑或其他助劑 ? 各步驟的操作參數(shù)（溫度、 pH、壓力等） ? 中間體進(jìn)入下一工序的處理方法（分離或原位） ? 各步驟的產(chǎn)率 …… 生產(chǎn)過程描述 ? 所有反應(yīng)物的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和用量 ? 各步驟所用的溶劑、試劑、催化劑和其他助劑 ? 主要反應(yīng)設(shè)備（關(guān)鍵設(shè)備的構(gòu)造和材質(zhì)） ? 關(guān)鍵工序和操作的詳細(xì)說明 ? 過程控制方法和控制參數(shù)（監(jiān)測項(xiàng)目、參數(shù)范圍或接受標(biāo)準(zhǔn)） ? 各步反應(yīng)或操作的產(chǎn)率 ? 批量規(guī)模及用途 …… 過程控制方法 ? 生產(chǎn)工藝的可調(diào)節(jié)參數(shù)（溫度、壓力、 pH、攪拌速度） ? 環(huán)境控制（溫度、濕度、清潔級別等） ? 反應(yīng)進(jìn)程監(jiān)測（如反應(yīng)物消耗和產(chǎn)物生產(chǎn)的濃度監(jiān)測） ? 關(guān)鍵中間體的檢驗(yàn) 雜質(zhì)分析 工藝雜質(zhì)引入途徑 ? 起始原料引入的雜質(zhì) ? 異構(gòu)體、副反應(yīng)產(chǎn)物 ? 溶劑、試劑、中間體的殘留 ? 痕跡量催化劑 ? 無機(jī)雜質(zhì) 起始原料引入的雜質(zhì)