【正文】 藥 ? 解析 提供測(cè)試樣品和對(duì)照品在相同條件和同一儀器上測(cè)得的各項(xiàng)圖譜和數(shù)據(jù)，若兩者圖譜和數(shù)據(jù)一致，并對(duì)重要的波譜訊號(hào)和測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行了正確解析，即可得出兩者結(jié)構(gòu)一致的結(jié)論 有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)確證 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以對(duì)結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù)，仍需要進(jìn)行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。 解析 ? 應(yīng)在文獻(xiàn)資料相同的條件下進(jìn)行測(cè)試，注意取得的數(shù)據(jù)、圖譜與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、圖譜的一致性 ? 并參考文獻(xiàn)對(duì)所取得的數(shù)據(jù)和圖譜信息進(jìn)行正確、合理地解釋或歸屬。 常見問題 ? 未針對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行全面確證 ? 對(duì)照品選擇不合理 ? 測(cè)試條件選擇不合理 ? 測(cè)定條件與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不一致 ? 無(wú)綜合解析 小結(jié) ? 基本原則 ——質(zhì)量不降低 ? 好的質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的 差的質(zhì)量也是生產(chǎn)出來(lái)的 ? 結(jié)構(gòu)確證不能脫離生產(chǎn)工藝 三、制劑處方與制備工藝的研究 相關(guān)技術(shù)要求 附件 2 申報(bào)資料項(xiàng)目 8——制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料：包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料 ? 國(guó)食藥監(jiān)注 [2023]7號(hào) 明確要求進(jìn)行制備工藝研究 包括 :制備工藝的選擇；工藝參數(shù)的確定；工藝的驗(yàn)證；注射劑滅菌工藝及其驗(yàn)證 ? SFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則的要求： 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ? ICH發(fā)布的指導(dǎo)原則的要求： Q8:藥物研發(fā)概論 Q9：風(fēng)險(xiǎn)控制 （一）制劑處方工藝研究的基本思路 目的： 可以在工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下，按照既定的處方工藝連續(xù)生產(chǎn)出與被仿制藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品 加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制，更好的保障產(chǎn)品質(zhì)量 設(shè)計(jì) 研究 驗(yàn)證 研究： 處方前研究 實(shí)驗(yàn)室規(guī)模 中試規(guī)模 大生產(chǎn)規(guī)模 處方前研究：對(duì)被仿制藥的研究，對(duì)原料藥、輔料的研究等 小試規(guī)模：通過外觀、硬度、崩解時(shí)限、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)等的初步研究確定基本的處方組成 中試或生產(chǎn)規(guī)模：確定最終的處方、工藝參數(shù)，連續(xù)生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。工藝研究的目的就是為了保證產(chǎn)品的制備條件和參數(shù)的控制下，得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 ? 與對(duì)比被仿制產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同”。 （二） 制劑處方工藝研究與驗(yàn)證的具體內(nèi)容 處方研究 了解被仿制藥品的基本情況 對(duì)制劑用原料藥的研究 對(duì)輔料的研究 影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素分析 （ 1）被仿制藥的情況 組成：輔料的種類、用量 外觀：形狀、大小、厚度、重量、顏色 物理特性：崩解時(shí)限、溶出度（水、 、 ） /釋放度、脆碎度、硬度 雜質(zhì)：已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)、總雜質(zhì) 包裝材料、貯藏條件、有效期 …… （ 2）對(duì)原料藥的研究 除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中常規(guī)控制的檢測(cè)項(xiàng)目外， 粒度：尤其難溶性藥物更需要關(guān)注 密度：堆密度、實(shí)密度 晶型：可能的工藝過程對(duì)晶型的影響 溶解性：水、不同 pH的介質(zhì) 穩(wěn)定性：對(duì)光、熱、濕等影響因素的穩(wěn)定性 生物學(xué)性質(zhì)：生物學(xué)分類 （ 3）對(duì)于輔料的研究 被仿制藥的處方輔料信息： ? 注射劑、滴眼劑：在研產(chǎn)品與被仿制藥處方要求一致（ FDA的基本要求） ? 口服固體制劑：可以與被仿制藥處方不同 輔料的性質(zhì)： 粘度、粒度、流動(dòng)性、水分、 pH值等 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 已有的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)：用于何種給藥途徑，安全用量，毒性， …… 用于靜脈注射應(yīng)慎重，盡量選擇安全性更有保障的其他輔料 （ 4）研究影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素 關(guān)鍵輔料、各種輔料的用量、確定初步的處方、 制備工藝 根據(jù)被仿制藥信息、原料藥性質(zhì)、原輔料相容性試驗(yàn)確定了基本處方 更換崩解劑 更換粘合劑 換用另外一種可以直接壓片的輔料 采用直接壓片法 增加壓力 考察溶出情況 確定基本處方 外觀較好溶出比被仿制藥慢 溶出仍較慢 溶出仍較慢 溶出與被仿制藥品基本一致 外觀較好，脆碎度好符合要求 脆碎度符合要求 溶出與被仿制藥基本相似 工藝研究與驗(yàn)證 內(nèi)容： ? 工藝參數(shù)的研究和優(yōu)化過程 ? 確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù) ? 通過確定工藝的耐用性研究，建立生產(chǎn)工藝操作范圍 目的： ? 確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項(xiàng)目，通過工藝的驗(yàn)證體現(xiàn)不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性 ? 保證產(chǎn)品的制備條件和參數(shù)的控制下，得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。也就是說(shuō)，在參數(shù)范圍內(nèi)的生產(chǎn)，產(chǎn)品的質(zhì)量的均一性和重現(xiàn)性一般能得到較好的保證，這為生產(chǎn)工藝的實(shí)施（操作）提供可靠的試驗(yàn)依據(jù)。 ? 中試規(guī)模以及生產(chǎn)規(guī)模工藝的確認(rèn) 對(duì)工藝參數(shù)建立操作范圍、確定工藝的耐用性以及確定足夠的過程控制點(diǎn)等，為產(chǎn)品的生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。 工藝驗(yàn)證是在符合 GMP車間內(nèi)，按照中試規(guī)模或生產(chǎn)規(guī)模，對(duì)工藝的關(guān)鍵參數(shù)、工藝的耐用性以及過程控制點(diǎn)全面地檢驗(yàn)，通過樣品生產(chǎn)的過程控制和樣品的質(zhì)量檢驗(yàn)，全面評(píng)價(jià)工藝是否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性 。 5%以內(nèi) 硬度 厚度 崩解時(shí)限 ? 摘自“ Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey 、 Robert ) 終產(chǎn)品檢測(cè)的一些指標(biāo)： 外觀 含量 含量均勻度 硬度 脆碎度 溶出度 ? 摘自“ Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey 、 Robert ) 制劑的處方工藝研究是保障產(chǎn)品安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ) ? 仿制藥的處方工藝研究需要充分調(diào)研利用被仿制藥的信息，可以采用對(duì)比研究的方式 ? 處方的研究包括對(duì)原料藥的研究、原輔料相容性的研究、處方的確定 ? 工藝的研究包括工藝的確定、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的確定 ? 工藝驗(yàn)證可以保證按照既定的工藝連續(xù)的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 為提出科學(xué)、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ) 穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗(yàn)證的方法，同時(shí)穩(wěn)定性研究結(jié)果為質(zhì)控方法和限度的確定提供科學(xué)依據(jù)。 ? 按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)三批仿制藥和一批被仿制藥進(jìn)行對(duì)比檢驗(yàn)，僅根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量。 ★質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：為根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)，制訂切實(shí)可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盲目照搬國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不能很好控制產(chǎn)品質(zhì)量。 ? 仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn) ? 對(duì)比性質(zhì)量研究 ? 探索性質(zhì)量研究 仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)： ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是個(gè)性化的 ? 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)體現(xiàn)質(zhì)量控制的共性要求 ? 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是重要的參考依據(jù) ? 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)具有歷史局限性 對(duì)比性質(zhì)量研究 ——仿制藥質(zhì)量研究的重要方法 核心：“對(duì)比研究”而非“對(duì)比檢驗(yàn)” 被仿制藥的選擇： 首選原發(fā)廠產(chǎn)品 其次選擇在上市前已做過系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理毒理、臨床實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品 再次通過對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同品種進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品 應(yīng)選擇具有可比性的被仿制藥，如樣品的留樣時(shí)間一致。 ? 由于合成工藝或處方工藝等各不相同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也可能不完全一致，需根據(jù)仿制藥和被仿制藥的特點(diǎn)，確定合理的分析方法。 例如：熔點(diǎn)差異 晶型問題 純度問題 分析：工藝 結(jié)晶水 /溶劑 雜質(zhì) …… ☆ 如能夠獲得國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和 /或上市產(chǎn)品：參考國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和 /或已上市產(chǎn)品的信息進(jìn)行研究； ☆如不能夠獲得國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和上市產(chǎn)品，或以上是產(chǎn)品的上市基礎(chǔ)比較薄弱： 探索性質(zhì)量研究 ——仿制藥與新藥是一致的，應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進(jìn)行規(guī)范的研究。 研究項(xiàng)目 （ 1）在分析國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)全面性的基礎(chǔ)上，考慮原料藥具體特