【正文】 表象 色譜法 結(jié)構(gòu)相似化合物、同系物等的區(qū)分 TLC法（色譜行為、斑點顏色） HPLC（色譜行為） 化學(xué)法 特定官能團(tuán)或特定結(jié)構(gòu)化合物的特性反應(yīng) 產(chǎn)生顏色、熒光、沉淀、氣體等現(xiàn)象 光 譜 法 IR法 用于組分單一、結(jié)構(gòu)明確的有機(jī)原料藥 反映較多的結(jié)構(gòu)信息 UV法 含有能吸收紫外光的基團(tuán)而顯示特征吸收光譜 反映的結(jié)構(gòu)信息較少，盡量不用單一吸收峰作鑒別依據(jù) ? 檢查： 通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個方面的內(nèi)容，重點驗證方法的專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性。 ? 基本理化性質(zhì)： 國家標(biāo)準(zhǔn)中已有明確規(guī)定，如性狀、溶解性、熔點、比旋度、吸收系數(shù)等，研究在研品種是否與之相符，如不相符，需分析原因（質(zhì)量原因 工藝原因） 理化檢查盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)中的方法。 （ 2）對比國內(nèi)外同品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，避免研究項目的缺漏。 對比結(jié)果的分析： ? 結(jié)合合成工藝或者處方工藝等特點，合理分析對比研究結(jié)果。 （二）質(zhì)量研究的基本思路 總體思路：基于質(zhì)量一致性原則，結(jié)合產(chǎn)品的特點及具體的工藝開展研究。 國內(nèi)目前存在的主要問題 ★質(zhì)量研究：根據(jù)自身產(chǎn)品的特點，進(jìn)行全面、系統(tǒng)、科學(xué)的質(zhì)量研究，包括一些驗證性工作。 以濕法制粒壓片包衣的工藝為例： 工藝流程 設(shè)備型號 技術(shù)參數(shù)范圍 最優(yōu)參數(shù) 粉碎 粉碎設(shè)備型號 最大粉碎量（ kg） 最小粉碎量（ kg） 主藥粉碎時間（ min）（如 1015min） 主藥粉碎粒度（如 100150um) 輔料粉碎時間（ min)(如 510min) 輔料粉碎粒度（如 200300um） 如 12min 120um 混合 混合設(shè)備型號 最大混合量（ kg） 最小混合量（ kg） 混合轉(zhuǎn)速（ rpm） 混合時間（ min） 制粒 制粒設(shè)備 （如高速制粒機(jī)或流化床制粒） 最大制備量 最小制備量 粘合劑的配置設(shè)備 高速制粒機(jī) 粘合劑加入方式 粘合劑加入量（ kg）、制粒溫度（ ℃ ） 流化床制粒 流化床溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)壓力（ kpa)、噴槍孔徑（ mm)/、噴槍分布和數(shù)量、粘合劑輸入量（ g/min）、流化時間（ min） 濕顆粒干燥 干燥設(shè)備 最大干燥量（ kg） 干燥時間（ min） 干燥溫度（ ℃ ） 整粒 整粒設(shè)備 生產(chǎn)量（ kg） 篩網(wǎng)的孔徑顆粒的粒度 工藝流程 設(shè)備型號 技術(shù)參數(shù)范圍 最優(yōu)參數(shù) 顆粒與潤滑劑、助流劑的混合 混合設(shè)備 混合量（ kg） 混合時間（ min） 指標(biāo)；顆粒流動性、休止角主藥的含量、含量均勻度 片芯的制備 壓片機(jī)型號 沖頭數(shù)量 沖頭直徑 理論最大壓片速度 理論最小壓片速度 最大壓片量 最小壓片量 壓片速度 片重 片芯包衣 包衣液處方組成 包衣設(shè)備 流化包衣 包衣鍋包衣 片芯的預(yù)熱 預(yù)熱溫度（ ℃ ）、預(yù)熱時間（ min）、出風(fēng)口溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、包衣鍋轉(zhuǎn)速 包衣參數(shù) 泵的型號、噴槍數(shù)量、噴槍的速度、噴槍孔徑、噴槍與包衣鍋的角度、噴槍與片芯的距離、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、出風(fēng)口溫度（ ℃ ）、干燥時間（ min）、干燥溫度（ ℃ ） 關(guān)鍵參數(shù)和制劑中間體的質(zhì)量控制： ? 顆粒的質(zhì)量控制：水分、混合后顆粒的收率、混合均勻度（上部取樣量、中部取樣量、底部取樣量）、主藥含量 ? 片芯的質(zhì)量控制：性狀、直徑、片重差異、厚度、硬度、脆碎度 ? 包衣過程的質(zhì)量控制：增重量 ? 包衣后的質(zhì)量控制：即放行標(biāo)準(zhǔn) 口服固體制劑主要生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵試驗參數(shù)： ? 混合過程和制粒過程的混合時間、速度 ? 制粒過程中溶劑加入的速度 ? 干燥過程的包衣過程的時間、溫度、氣流條件 ? 研磨過程的篩網(wǎng)尺寸、加料速度、研磨速度 ? 壓片過程的速度、壓力 ? 填充過程的速度、體積 ? 摘自“ Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey 、 Robert ) 過程控制中的一些指標(biāo)： 干顆粒的水分：采用干燥失重的方法測定，通常應(yīng)低于 2% 顆粒的粒徑分布：非常重要的參數(shù) 混合的均勻度：通常通過控制混合時間來控制 片重或者膠囊重量：通常在規(guī)定重量的 177。 工藝研究的階段性 ? 小試規(guī)模樣品的工藝研究和優(yōu)化 小試規(guī)模樣品的工藝研究主要包含以下內(nèi)容：確認(rèn)最佳處方組成；對關(guān)鍵參數(shù)的評價以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)。 ? 與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究（生物等效性、藥代動力學(xué)比較或臨床實驗），驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的“等效”。 驗證 制備工藝研究就是對工藝參數(shù)的研究和優(yōu)化，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過確定工藝的 耐用性研究 ，建立生產(chǎn)工藝操作范圍，進(jìn)而確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項目，并最終通過工藝的驗證體現(xiàn)不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性。 參考文獻(xiàn)的使用 ? 能提供化合物結(jié)構(gòu)的部分或全部信息 ? 注意對參考文獻(xiàn)出處的權(quán)威性、文獻(xiàn)提供的圖譜和數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行分析。 例如：固體口服制劑藥物溶出的一致性溶出度的比較：單點和全程 溶出度檢查的意義：同處方工藝產(chǎn)品的批間質(zhì)量一致性 ? 質(zhì)量一致的相對性與漸進(jìn)性 一致是相對的，但總體要求是逐步提高的。 ●物質(zhì)基礎(chǔ)：分子（主成分結(jié)構(gòu)、純度）、聚集狀態(tài)（晶型、粒度）、制劑質(zhì)量 ? 確證方法：藥學(xué)和 /或醫(yī)學(xué) △ 原料藥、注射劑：藥學(xué)方法 △固體制劑、部分貼劑：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（生物等效性） △生化藥、特殊劑型：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（臨床研究） 申報工藝的大生產(chǎn)可行性 ——充分研究、工藝驗證 質(zhì)量一致性研究 ——被仿品選擇、分析方法的可行性 雜質(zhì)的控制 ——雜質(zhì)的定量與控制 臨床研究 ——試驗設(shè)計 （四）研究的薄弱環(huán)節(jié) 評價的重點： 化學(xué)結(jié)構(gòu)是否一致（橋接的前提）； 質(zhì)量是否一致（橋接的基礎(chǔ)）； 工藝是否穩(wěn)定、大生產(chǎn)是否可行； 綜合評價是否安全有效 （五）評價的總體考慮 結(jié)構(gòu)一致性的評價 ? 與結(jié)構(gòu)未知化合物的探索性研究不同，僅是驗證性的研究。 （三）研究的基本原則與理念 一致性原則 ●一致性的兩個層次： 完全一致，如含量完全相同。 ? 工藝驗證的目的：確保大生產(chǎn)時能 始終如一 地按照申報工藝生產(chǎn)出 質(zhì)量恒定 的產(chǎn)品。 ? 判斷兩者質(zhì)量是否一致的方法之一。 ? 保證大生產(chǎn)工藝與申報工藝一致?；瘜W(xué)藥物仿制藥研究的基本原則 陸軍 主題內(nèi)容： ? 一、仿制藥研究與評價的總體思路 ? 二、原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究 ? 三、制劑處方與制備工藝的研究 ? 四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ? 五、口服固體制劑溶出度 /釋放度研究思路 一、仿制藥研究與評價的總體思路 仿制藥研究的一般原則 新藥 仿制藥 化學(xué) 化學(xué) 生產(chǎn) 生產(chǎn) 質(zhì)控 質(zhì)控 檢驗 檢驗 標(biāo)簽 標(biāo)簽 動物試驗 臨床研究 生物等效性 生物利用度 ? 強(qiáng)調(diào)對比研究和分析 ? 質(zhì)量不低于被仿產(chǎn)品 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品 仿制藥 仿標(biāo)準(zhǔn) 仿品種 仿原研廠產(chǎn)品