化學(xué)藥物(文件)
【正文】 目前全球約 20億人口感染結(jié)核菌 ? 3000萬結(jié)核患者 ?原因： ? 耐藥菌株 ? 與 HIV感染的并發(fā) ? 控制系統(tǒng)的放松 ? 移民 ?藥物使用量的增大，新藥物的出現(xiàn)－－毒性作用 29 一、異煙肼 ?異煙肼（ Isoniazide），又稱雷米封 ?最常用的抗結(jié)核藥（ 52年起） ?短期用藥引起中毒可能性不大 ?長期，即使適量用藥也可引起慢性中毒 30 （一）毒代動力學(xué) ?口服后迅速吸收 ? 1－ 2 h血藥濃度達(dá)高峰 ?均勻分布全身，且可通過胎盤屏障 ?在肝臟中乙?；瘻缁睿胁糠炙舛x ?人群：快乙?；?1 h），慢乙?；?4 h） ?腎臟 24 h排泄 75%90% ?抑制去甲基、氧化和羥基化反應(yīng)，影響生化反應(yīng)和其他藥物代銷 31 （二）毒性 ?神經(jīng)系統(tǒng) ? 周圍神經(jīng)炎：大劑量、 VB6缺乏者、慢乙?；? ?表現(xiàn)：四肢感覺麻痹、反應(yīng)遲鈍、共濟(jì)失調(diào)、肌肉萎縮 ?VB6可預(yù)防 ? 中樞系統(tǒng)：引起反射亢進(jìn)和痙攣 ?降低癲癇發(fā)作閾值 ?大量可引起抽搐 ?興奮作用：不安、失眠、頭痛 32 ?肝臟損害 ? 代謝產(chǎn)物乙酰肼具肝臟毒性 ? 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ ALT）升高 ? 極少出現(xiàn)黃疸 ?過敏反應(yīng) ? 發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合征等 ?其他毒性反應(yīng)：消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌失調(diào)等 ?慢乙?；咭装l(fā)生血液、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) ?快乙酰化者易產(chǎn)生肝損傷 33 （三）臨床表現(xiàn) ?急性中毒 ? 劑量過大者 30 min內(nèi)出現(xiàn)腸胃不適 ? 少數(shù)循環(huán)系統(tǒng)紊亂 ? 如患者同時有癲癇和乳酸中毒，發(fā)作劇烈 ? 癲癇在標(biāo)準(zhǔn)治療中常見 ?時間長，難以控制 ?嚴(yán)重時導(dǎo)致體溫過高甚至死亡 34 ?慢性中毒 ? 使用一段時間后逐漸產(chǎn)生癥狀 ? 肝功能障礙、周圍神經(jīng)炎、 眼神經(jīng) 功能障礙或糙皮病綜合征 ? 肝功能障礙通常 2周內(nèi)出現(xiàn)，少數(shù) 2月后 ?酗酒、營養(yǎng)不良會增加肝炎危險性 ? 由于乳汁中藥物濃度與血液中一樣，嬰兒哺乳需謹(jǐn)慎 ? 糙皮病 ?表現(xiàn)為慢性破壞性皮炎、腹瀉，有時伴有癡呆 ?主要由于煙堿酸缺乏，補(bǔ)充后可改善 35 （四）治療 ?急性中毒 ? 停藥 ?大量誤服者催吐、洗胃、導(dǎo)瀉 ? 控制抽搐 ?首選地西泮（安定）靜脈滴注 ?甘露醇、地塞米松、利尿劑等防治腦水腫 ? VB6 ?盡早使用 ?劑量相當(dāng)于攝入異煙肼總量，首劑量為攝入異煙肼總量的 1/3~1/2，直至癲癇樣抽搐完全控制 ? 其他對癥治療 36 ?慢性中毒 ? 日服用 VB6預(yù)防周圍神經(jīng)炎 ? 高危人群： ?65歲以上 ?孕婦 ?糖尿病 ?酒精中毒 ?營養(yǎng)失調(diào) ?腎病患者等 ? 如曾患肝炎、眼神經(jīng)炎或血管炎等超敏癥狀者，應(yīng)停用異煙肼 37 二、利福平 ?過去較常用 ?地中海鏈絲菌分泌的利服霉素 B的半合成衍生物 ?抑制細(xì)菌 RNA合成酶的作用，阻止 RNA起始合成 ?易產(chǎn)生抗藥性 ? 原因是細(xì)菌 RNA合成酶改變 38 ?口服吸收良好 ? 1－ 2 h血藥濃度達(dá)高峰 ? 半衰期 3－ 8 h ? 全身分布，可通過胎盤 ?主要代謝為乙酰化利福平 ? 代謝產(chǎn)物呈棕紅色 ? 患者糞、尿、痰、唾液、汗液可被染成橘紅色 ? 過量使用導(dǎo)致“ 紅人綜合征 ”（ Redman） 39 ?大量誤服或長期使用引起中毒或不良反應(yīng) ? 每日用藥者以肝損傷為主 ?治療的前 8周， 1－ 2月內(nèi)可自行恢復(fù) ?胃腸道反應(yīng)亦多見于每日療法， 1－ 2周后發(fā)生 ? 間歇用藥者以變態(tài)反應(yīng)為主 ?出現(xiàn)“ 流感樣癥狀 ”，與過敏反應(yīng)有關(guān) ? 會誘導(dǎo)肝微粒酶產(chǎn)生，影響其他藥物代謝 ?阻止血液凝集 ?影響其他經(jīng)肝代謝的藥物治療效果 40 三、鏈霉素 ?灰鏈絲菌提取，干擾細(xì)菌蛋白合成 ? 對結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的制菌作用 ? 酸、堿都使其水解，喪失作用， ? 口服吸收不良，肌肉注射 ? 不易通過細(xì)胞膜 ?連續(xù)使用發(fā)生 耳中毒 ，主要損傷前庭和耳蝸感覺細(xì)胞 ?感覺毛細(xì)胞的持續(xù)喪失導(dǎo)致聽覺神經(jīng)退化，聽覺喪失 41 四、乙胺丁醇 ?影響細(xì)菌核糖核酸的合成 ?對耐異煙肼、鏈霉素的結(jié)核菌有抑制作用 ?口服吸收，廣泛分布，大部分尿排出 ?長期服用導(dǎo)致視神經(jīng)炎 ? 視力下降、視野縮小、紅綠色盲、出現(xiàn)暗點(diǎn)等 ? 可逆性 ?皮膚、黏膜過敏反應(yīng) ?麻痹神經(jīng)末梢引起周圍神經(jīng)炎 42 五、對氨基水楊酸鈉 ?人工合成，抑制葉酸合成 ?配合異煙肼、鏈霉素等使用：增強(qiáng)療效，避免耐藥 ?胃腸道刺激 ：最常見 ? 消耗胃酸 ? %發(fā)生中毒性肝炎 ? 40%過敏反應(yīng) ?停藥，催吐、洗胃、導(dǎo)瀉 43 六、吡嗪酰胺 ?合成藥物 ? 僅抑制結(jié)核菌 ? 受酸堿影響， ~ ?肝毒性最常見 ? 轉(zhuǎn)氨酶升高 ?關(guān)節(jié)痛，用藥 1－ 2月內(nèi) ? 阿司匹林或丙磺舒緩解 ?
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