化學(xué)藥物-免費(fèi)閱讀
【正文】 臨床毒理學(xué) 楊軍 1 I. 抗癌和細(xì)胞毒類藥 ?在癌癥治療中，關(guān)鍵問(wèn)題是藥物劑量、抗癌效果和對(duì)正常組織的損害達(dá)到最優(yōu)化 ?藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨患者不同而不同 ?大多數(shù)化療方案是由一系列作用機(jī)制和毒性作用不同的抗癌藥物聯(lián)合組成 ?藥物的使用劑量、治療時(shí)間和給藥途徑?jīng)Q定了其毒作用的強(qiáng)度和后果 2 一、甲氨蝶呤 ? Methotrexate， MTX ? 腫瘤、銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胎盤(pán)共生、異位妊娠等 ?毒性作用 ? 葉酸類似物 ?影響二氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase, DHFR)，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)換為四氫葉酸，阻斷 DNA和 RNA合成 ?抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻止腫瘤細(xì)胞胸腺嘧啶脫氧核苷酸的 (deoxythmidylate, dTMP)合成 ? 口服吸收迅速，常規(guī)為靜脈給藥，血漿蛋白結(jié)合率 50% ? 大部分以原型尿排出 3 ?臨床表現(xiàn) ? 骨髓抑制 ?外周血白細(xì)胞及血小板減少，表現(xiàn)為出血、貧血、感染及發(fā)熱等 ? 消化道黏膜損害 ?口唇、齒齦、腭部等黏膜發(fā)生潰瘍、疼痛，嚴(yán)重者胃腸道黏膜廣泛性潰瘍、出血，甚至壞死 ? 肝、腎損害 ?肝功能損害、肝纖維化、門(mén)脈高壓、蛋白尿、血尿及腎功能衰竭 ? 其他 ?脫發(fā)、皮膚色素沉著；妊娠早期使用導(dǎo)致畸胎、死胎 4 ?治療 ? 口服過(guò)量需進(jìn)行快速胃凈化處理：大劑量活性炭血液透析 ? 大劑量滴注引起的毒性反應(yīng)需用尿堿化及甲酰四氫葉酸治療 ?甲酰四氫葉酸可治療骨髓抑制、胃腸反應(yīng)及腎毒性，并可提高M(jìn)TX的耐受性，可以提高 MTX的劑量 ? 胸腺嘧啶脫氧核苷聯(lián)合治療可預(yù)防更大劑量的系統(tǒng)毒性損害 ? 鞘內(nèi)給藥過(guò)量可通過(guò)腦脊液排出、交換、腦室引流等 ? 需經(jīng)常檢查尿量、腎功能和肝功能 ?后遺癥 ? 白細(xì)胞和血小板減少可在 1~2周出現(xiàn)，鞘內(nèi)給藥引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可在幾星期后出現(xiàn) 5 二、長(zhǎng)春堿 (Vincristine) / 長(zhǎng)春新堿 (Vinblastine) ?夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取 ?白血病、淋巴瘤和特殊實(shí)體瘤 ?毒性作用 ? 與微管蛋白結(jié)合，阻滯微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻止有絲分裂，使細(xì)胞停滯于 M期，大劑量也可殺傷 S期細(xì)胞 ? 口服吸收不好，靜脈給藥，血漿蛋白結(jié)合率 75% ? 肝代謝，通過(guò)膽汁排泄 ? 對(duì)中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性大 ? 骨髓抑制 ? 胃腸道刺激反應(yīng) 6 ?臨床表現(xiàn) ? 長(zhǎng)春堿 ?主要為限制劑量性骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，而血小板和貧血少見(jiàn) ?5%~20%出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為腱反射減退或消失。四肢麻木疼痛，手指或足趾尖端麻木、感覺(jué)異常及肌肉乏力 ?胃腸道表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘、口腔炎、口腔潰瘍等 ?脫發(fā)、情緒憂郁、眩暈、皮疹、精子減少及靜脈炎 ?藥液外露可引起局部組織壞死、潰瘍 7 ?長(zhǎng)春新堿 ? 不引起嚴(yán)重的骨髓抑制 ? 但神經(jīng)毒性比長(zhǎng)春堿嚴(yán)重 ? 感覺(jué)異常、指端麻木、刺痛、灼痛、膝及腱反射減退甚至消失 ? 嚴(yán)重時(shí)引起肌無(wú)力、肌萎縮、腕下垂及共濟(jì)失調(diào) ? 胃腸道表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛和便秘，嚴(yán)重時(shí)引起腸麻痹 ? 如劑量較大，時(shí)間長(zhǎng)，也會(huì)引起白細(xì)胞及血小板減少 ? 其他：脫發(fā)、情緒憂郁、眩暈、皮疹、精子減少及靜脈炎 8 ?治療及預(yù)后 ? 出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者應(yīng)立即停藥 ? 神經(jīng)癥狀者予以維生素 B、 ATP、泛酸鈣等 ? 骨髓抑制者給予升血細(xì)胞藥物 ? 靜脈滴注露出血管時(shí)以普魯卡因局部封閉，冰袋冷敷 ? 過(guò)量時(shí)需監(jiān)控 24~72h ? 有神經(jīng)反應(yīng)及白細(xì)胞減少持續(xù)一個(gè)月的門(mén)診患者，應(yīng)連續(xù)檢測(cè)直到血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常 ? 預(yù)后 ?急性癥狀通常持續(xù) 1周，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可持續(xù)幾個(gè)月且恢復(fù)很慢 9 三、阿霉素 ? Doxorubicin， Adriamycin， ADM ?急性白血病、轉(zhuǎn)移性肺腫瘤和特殊實(shí)體瘤 ?毒性作用 ? 以結(jié)構(gòu)中的平面部分嵌入 DNA雙鏈中形成穩(wěn)定復(fù)合物，影響 DNA的功能，阻止 DNA復(fù)制和 RNA轉(zhuǎn)錄 ? 抑制 TopII功能，影響腫瘤細(xì)胞分裂增殖 ? 對(duì) S期和 M期作用最強(qiáng)， G1和 G2期也有作用 10 ?靜脈給藥 ?全身分布，心、腎、肺、肝、脾較多 ?不易通過(guò)血腦屏障，但可通過(guò)胎盤(pán) ?血漿半衰期 4h ? 50~80%與蛋白結(jié)合 ?主要在肝臟代謝，其余在血漿代謝 ?清除半衰期 24~48h ?代謝產(chǎn)物與原形由膽汁及尿中排出 ?尿液可呈紅色（代謝產(chǎn)物） 11 ?臨床表現(xiàn)：骨髓抑制和心臟抑制 ? 骨髓抑制一般發(fā)生率為 60~80% ?表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，也有血小板減少和貧血但較輕 ? 心臟毒性 ?急性：用藥數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)發(fā)生 ? 心電圖改變（ ST及 T波改變）、竇性心律、期外收縮 ? 心律不齊一般數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù) ? 心電圖改變則在 1~2周后才能恢復(fù) ?與劑量有關(guān)的心肌病變，嚴(yán)重時(shí)發(fā)展為充血性心力衰竭 ? 心動(dòng)過(guò)速、氣急、肝腫大、心臟擴(kuò)張、全身及肺水腫、靜脈曲
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