【正文】 ?如藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質(zhì)中對(duì)藥物溶出行為進(jìn)行考察。 （三）仿制藥如何進(jìn)行溶出度 /釋放度比較研究 仿制藥進(jìn)行溶出度 /釋放度研究的特點(diǎn)： 中國藥典和批準(zhǔn)的國家標(biāo)準(zhǔn)中，一般口服固體制劑都有溶出度測定方法和限度要求，首先我們應(yīng)以此作為參考，進(jìn)行體外的溶出度 /釋放度比較。 溶出條件的確定： 溶出儀器的選擇 溶出度 /釋放度試驗(yàn)方法的確定 溶出介質(zhì)選擇、 pH、介質(zhì)體積、溫度、轉(zhuǎn)速 試驗(yàn)樣品的批次、批量的要求 溶出度 /釋放度試驗(yàn)測定方法的研究 溶出度 /釋放度試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)和限度的確定 溶出介質(zhì)的選擇： 消化道內(nèi)的體液，可通常采用以下四種溶出介質(zhì)來涵蓋： （ 1） pH= （ 2） pH= （ 3） pH= （ 4）水： pH=~，不超過 8 選擇的基本原則 : 溶出介質(zhì)需滿足漏槽條件；堿性的藥物不宜采用酸性的溶出介質(zhì)；酸性的藥物不宜采用堿性的溶出介質(zhì)；溶出介質(zhì)的 pH最好與藥物的 pKa一致；不推薦在溶出介質(zhì)中添加有機(jī)溶劑，表面活性劑的用量應(yīng)盡可能少。 基本原則 不低于已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)：國家標(biāo)準(zhǔn)適用于在研產(chǎn)品，且國家標(biāo)準(zhǔn)可以有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。 △理想的鑒別試驗(yàn)應(yīng)能很好的區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。 ★質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：為根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)，制訂切實(shí)可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盲目照搬國家標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不能很好控制產(chǎn)品質(zhì)量。 ? 與對(duì)比被仿制產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同”。 現(xiàn)實(shí)狀態(tài)，絕大多數(shù)。 按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料 ? 申報(bào)前完成藥學(xué)研究工作（包括中試放大與工藝驗(yàn)證）。 ? 工藝驗(yàn)證的目的：確保大生產(chǎn)時(shí)能 始終如一 地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出 質(zhì)量恒定 的產(chǎn)品。 參考文獻(xiàn)的使用 ? 能提供化合物結(jié)構(gòu)的部分或全部信息 ? 注意對(duì)參考文獻(xiàn)出處的權(quán)威性、文獻(xiàn)提供的圖譜和數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行分析。 以濕法制粒壓片包衣的工藝為例： 工藝流程 設(shè)備型號(hào) 技術(shù)參數(shù)范圍 最優(yōu)參數(shù) 粉碎 粉碎設(shè)備型號(hào) 最大粉碎量（ kg） 最小粉碎量（ kg） 主藥粉碎時(shí)間（ min）（如 1015min） 主藥粉碎粒度（如 100150um) 輔料粉碎時(shí)間（ min)(如 510min) 輔料粉碎粒度（如 200300um） 如 12min 120um 混合 混合設(shè)備型號(hào) 最大混合量（ kg） 最小混合量（ kg） 混合轉(zhuǎn)速（ rpm） 混合時(shí)間（ min） 制粒 制粒設(shè)備 （如高速制粒機(jī)或流化床制粒） 最大制備量 最小制備量 粘合劑的配置設(shè)備 高速制粒機(jī) 粘合劑加入方式 粘合劑加入量（ kg）、制粒溫度（ ℃ ） 流化床制粒 流化床溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)壓力（ kpa)、噴槍孔徑（ mm)/、噴槍分布和數(shù)量、粘合劑輸入量（ g/min）、流化時(shí)間（ min） 濕顆粒干燥 干燥設(shè)備 最大干燥量（ kg） 干燥時(shí)間（ min） 干燥溫度（ ℃ ） 整粒 整粒設(shè)備 生產(chǎn)量（ kg） 篩網(wǎng)的孔徑顆粒的粒度 工藝流程 設(shè)備型號(hào) 技術(shù)參數(shù)范圍 最優(yōu)參數(shù) 顆粒與潤滑劑、助流劑的混合 混合設(shè)備 混合量（ kg） 混合時(shí)間（ min） 指標(biāo)；顆粒流動(dòng)性、休止角主藥的含量、含量均勻度 片芯的制備 壓片機(jī)型號(hào) 沖頭數(shù)量 沖頭直徑 理論最大壓片速度 理論最小壓片速度 最大壓片量 最小壓片量 壓片速度 片重 片芯包衣 包衣液處方組成 包衣設(shè)備 流化包衣 包衣鍋包衣 片芯的預(yù)熱 預(yù)熱溫度（ ℃ ）、預(yù)熱時(shí)間（ min）、出風(fēng)口溫度（ ℃ ）、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、包衣鍋轉(zhuǎn)速 包衣參數(shù) 泵的型號(hào)、噴槍數(shù)量、噴槍的速度、噴槍孔徑、噴槍與包衣鍋的角度、噴槍與片芯的距離、進(jìn)風(fēng)口溫度（ ℃ ）、出風(fēng)口溫度（ ℃ ）、干燥時(shí)間（ min）、干燥溫度（ ℃ ） 關(guān)鍵參數(shù)和制劑中間體的質(zhì)量控制： ? 顆粒的質(zhì)量控制：水分、混合后顆粒的收率、混合均勻度（上部取樣量、中部取樣量、底部取樣量）、主藥含量 ? 片芯的質(zhì)量控制：性狀、直徑、片重差異、厚度、硬度、脆碎度 ? 包衣過程的質(zhì)量控制：增重量 ? 包衣后的質(zhì)量控制：即放行標(biāo)準(zhǔn) 口服固體制劑主要生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵試驗(yàn)參數(shù)： ? 混合過程和制粒過程的混合時(shí)間、速度 ? 制粒過程中溶劑加入的速度 ? 干燥過程的包衣過程的時(shí)間、溫度、氣流條件 ? 研磨過程的篩網(wǎng)尺寸、加料速度、研磨速度 ? 壓片過程的速度、壓力 ? 填充過程的速度、體積 ? 摘自“ Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey 、 Robert ) 過程控制中的一些指標(biāo)： 干顆粒的水分：采用干燥失重的方法測定，通常應(yīng)低于 2% 顆粒的粒徑分布：非常重要的參數(shù) 混合的均勻度：通常通過控制混合時(shí)間來控制 片重或者膠囊重量：通常在規(guī)定重量的 177。 （ 2）對(duì)比國內(nèi)外同品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，避免研究項(xiàng)目的缺漏。 如，甲苯 痕量苯 異構(gòu)體： △單一光學(xué)活性手性藥物中的對(duì)映異構(gòu)體 △兩個(gè)對(duì)映體組合藥物中的兩對(duì)映體比例 △幾何異構(gòu)中的順反異構(gòu)體 △芳香體系中的位置異構(gòu)體 ? 含量測定： 在有關(guān)物質(zhì)采用專屬性較好的 HPLC法嚴(yán)格控制的前提下，則含量測定方法可側(cè)重于方法的準(zhǔn)確性，一般可首選容量分析法。 五、口服固體制劑 溶出度 /釋放度研究思路 ? 溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。根據(jù)具體制劑不同的釋藥時(shí)間和釋藥特性，可考慮適當(dāng)增加釋藥測定點(diǎn)，已保證對(duì)產(chǎn)品的釋藥特性有比較全面的控制和反映。 BCS（ Biopharmceutics Classification System)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) BCS分類 溶解性（ solubility) 滲透性 (permeablility) 1 high high 2 low high 3 high low 4 low low ? 溶解性分類依據(jù) 可根據(jù) ，如單次最大給藥劑量的藥物可溶于 250ml的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。 緩釋制劑、腸溶制劑：從第 2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放結(jié)果的變異系數(shù)小于 10% 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 口服固體制劑體內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶解、溶出及藥物在胃腸道的滲透性等過程。 緩釋制劑釋放度時(shí)間點(diǎn)： 釋放度檢查需至少設(shè)置 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明內(nèi)容： ?各項(xiàng)目設(shè)置及限度確定的依據(jù) ?（列出有關(guān)研究數(shù)據(jù)、實(shí)測數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)） ?部分研究項(xiàng)目未訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理由 ?方法研究中出現(xiàn)的問題及操作注意事項(xiàng) ?…… （五）結(jié)語 ? 參考國家標(biāo)準(zhǔn)、被仿制藥的可獲得信息，結(jié)合仿制藥的特點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)量研究。 關(guān)注：制備過程中形成的溶劑化物 制備過程中生成的有機(jī)溶劑。 （三）質(zhì)量研究的基本內(nèi)容 原料藥質(zhì)量研究 總體原則：基于原料藥的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制 劑要求及臨床應(yīng)用，結(jié)合具體的制備工藝進(jìn)行。 工藝驗(yàn)證 確定生產(chǎn)工藝后，需要對(duì)確定后的工藝進(jìn)行工藝驗(yàn)證。 ? 對(duì)于不能獲得標(biāo)準(zhǔn)品或已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比的品種，則需按照新藥要求，對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。 工藝驗(yàn)證 ? 附件 2要求：資料 8應(yīng)包括工藝驗(yàn)證的資料。 ? 大生產(chǎn)樣品的