【正文】 質(zhì)量與臨床研究用樣品的質(zhì)量一致，臨床研究才有意義。目的在于判斷結(jié)構(gòu)是否一致。 （二） 制劑處方工藝研究與驗證的具體內(nèi)容 處方研究 了解被仿制藥品的基本情況 對制劑用原料藥的研究 對輔料的研究 影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素分析 （ 1）被仿制藥的情況 組成：輔料的種類、用量 外觀：形狀、大小、厚度、重量、顏色 物理特性：崩解時限、溶出度（水、 、 ） /釋放度、脆碎度、硬度 雜質(zhì)：已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)、總雜質(zhì) 包裝材料、貯藏條件、有效期 …… （ 2）對原料藥的研究 除質(zhì)量標準中常規(guī)控制的檢測項目外， 粒度：尤其難溶性藥物更需要關(guān)注 密度：堆密度、實密度 晶型：可能的工藝過程對晶型的影響 溶解性：水、不同 pH的介質(zhì) 穩(wěn)定性：對光、熱、濕等影響因素的穩(wěn)定性 生物學性質(zhì)：生物學分類 （ 3）對于輔料的研究 被仿制藥的處方輔料信息： ? 注射劑、滴眼劑：在研產(chǎn)品與被仿制藥處方要求一致（ FDA的基本要求） ? 口服固體制劑：可以與被仿制藥處方不同 輔料的性質(zhì)： 粘度、粒度、流動性、水分、 pH值等 質(zhì)量標準 已有的應(yīng)用經(jīng)驗：用于何種給藥途徑，安全用量，毒性， …… 用于靜脈注射應(yīng)慎重，盡量選擇安全性更有保障的其他輔料 （ 4）研究影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素 關(guān)鍵輔料、各種輔料的用量、確定初步的處方、 制備工藝 根據(jù)被仿制藥信息、原料藥性質(zhì)、原輔料相容性試驗確定了基本處方 更換崩解劑 更換粘合劑 換用另外一種可以直接壓片的輔料 采用直接壓片法 增加壓力 考察溶出情況 確定基本處方 外觀較好溶出比被仿制藥慢 溶出仍較慢 溶出仍較慢 溶出與被仿制藥品基本一致 外觀較好，脆碎度好符合要求 脆碎度符合要求 溶出與被仿制藥基本相似 工藝研究與驗證 內(nèi)容： ? 工藝參數(shù)的研究和優(yōu)化過程 ? 確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù) ? 通過確定工藝的耐用性研究，建立生產(chǎn)工藝操作范圍 目的： ? 確定質(zhì)量標準控制項目，通過工藝的驗證體現(xiàn)不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性 ? 保證產(chǎn)品的制備條件和參數(shù)的控制下，得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 ? 仿品種而不是仿標準 ? 對比性質(zhì)量研究 ? 探索性質(zhì)量研究 仿品種而不是仿標準： ? 質(zhì)量標準應(yīng)該是個性化的 ? 國家標準體現(xiàn)體現(xiàn)質(zhì)量控制的共性要求 ? 國家標準是重要的參考依據(jù) ? 國家標準具有歷史局限性 對比性質(zhì)量研究 ——仿制藥質(zhì)量研究的重要方法 核心：“對比研究”而非“對比檢驗” 被仿制藥的選擇： 首選原發(fā)廠產(chǎn)品 其次選擇在上市前已做過系統(tǒng)的藥學、藥理毒理、臨床實驗的產(chǎn)品 再次通過對不同廠家生產(chǎn)的同品種進行質(zhì)量對比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品 應(yīng)選擇具有可比性的被仿制藥，如樣品的留樣時間一致。 粒度分布：光散射法，用于制備固體或混懸制劑的原料藥。 關(guān)注擬定的注冊標準的項目設(shè)置的全面性，方法建立的先進性，限度確定的合理性。與一般分析方法驗證要求是一致的。 2）在至少四種 pH值溶出介質(zhì)（分別為 、 、 ）中與原研制劑的溶出曲線進行比較，均應(yīng)一致、亦 f2因子大于 50；且溶出度試驗條件應(yīng)盡可能選用嚴格的參數(shù)。 ? 原料藥屬于低溶解性，高滲透性的 ?體內(nèi)吸收主要限速步驟：藥物溶出過程 溶出比較試驗 不同 pH介質(zhì)進行溶出比較 ?可選擇水、 膠囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或人工腸液 ?一般不適用含有有機溶劑的介質(zhì) 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑 ?原料藥和處方中輔料屬于 pH非敏感性的，溶出曲線比較可僅采用 2種緩沖體系進行。 ? 原料藥屬于高溶解性，高滲透性的 ?餐后胃平均保留（排空） T50%是 1520min。 對于早期釋放點，相對標準差一般不應(yīng)超過 20%，后續(xù)釋放點一般不應(yīng)超過 10%。 ?藥物在溶液狀態(tài)下的藥物的穩(wěn)定性。 ? 鑒別：與原料藥相同，注意輔料干擾。 ? 鑒別：重點考察方法的專屬性 △關(guān)注不同原理的方法相結(jié)合以起到互補作用。 ? 按照國家標準，對三批仿制藥和一批被仿制藥進行對比檢驗，僅根據(jù)檢驗結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量。工藝研究的目的就是為了保證產(chǎn)品的制備條件和參數(shù)的控制下，得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 理想狀態(tài)，極少數(shù)。 第七十四條規(guī)定：按照知道原則選擇被仿制藥品，“ 首選已進口原發(fā)廠產(chǎn)品；其次可考慮選擇研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品 。 安全有效與質(zhì)量可控原則 與創(chuàng)新藥不同，主要是采用橋接的研究思路通過質(zhì)量一致性的確認，橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果。 無對照品和文獻數(shù)據(jù)的化合物 缺乏化合物結(jié)構(gòu)特征的支持性資料，因此需要進行全面的研究，提供充分的試驗圖譜和數(shù)據(jù)，結(jié)合其它研究工作（例如合成工藝研究）以充分確證化合物結(jié)構(gòu)。 （三）小結(jié) 四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂 （一）概述 質(zhì)量研究的重要意義 ? 質(zhì)量一致性的含義： 物質(zhì)基礎(chǔ)一致 ——藥學研究 治療作用一致 ——臨床試驗 ? 質(zhì)量一致性的判斷 對質(zhì)量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價 質(zhì)量研究與各項研究間的關(guān)系 質(zhì)量研究 處方工藝 化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制備工藝、劑型特點決定了質(zhì)量研究的內(nèi)容，質(zhì)量研究為完善工藝、選擇劑型提供依據(jù)。 （ 4）關(guān)注檢測項目的互補性、原料藥與制劑的關(guān)聯(lián)性等。 制劑的質(zhì)量研究 總體原則：在原料藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合劑型特點、制劑的處方工藝、以及臨床使用方法確定。 1）用于產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性的評價 2）用于口服固體制劑處方工藝的篩選 3）溶出度 /釋放度研究與上市產(chǎn)品變更相關(guān) 涉及到處方、工藝的改變，生產(chǎn)規(guī)模的改變，生產(chǎn)設(shè)備的改變，生產(chǎn)產(chǎn)地的改變，增加規(guī)格等。 限度范圍：一般規(guī)定每個時間點上下浮動范圍不得超過20%（即 177。 ? 滲透性分類依據(jù) 高滲透性：口服制劑絕對生物利用度大于 90% 使用人或動物腸組織（ Caco2細胞）進行體外滲透性實驗，大于 104cm/sec. 2023年 WHO頒布的“ Multisource(generic) pharmaceutical products:guidelines on registration requirements to establish interchangeability”,其中對 BCS分類方法中的溶解度和通透性要求進行了適當調(diào)整，進一步給出了約 130個基本藥物分子的 BCS分類。 如果兩條溶出曲線完全一致，根據(jù)公式計算： f2=100； 如果一批樣品釋藥完全，而另一批尚未開始釋藥，則有：f2=0 當 f2值在 50~100范圍認為兩條溶出 /釋放曲線相似。然后深入研究仿制制劑的處方工藝，并保證在大生產(chǎn)規(guī)模條件下，其各條溶出曲線與原研制劑均一致。 雙點：溶解性不太好的藥品，規(guī)定 2個溶出控制點。 ?針對產(chǎn)品自身特點的需要 ? 方法建立的先進性 通過方法學研究考察國家標準中的方法是否適用于在研產(chǎn)品，自行建立的檢測方法是否合理可行。 △雜質(zhì)種類和含量的對比 種類不一致：按照 ICH指導原則，對新雜 質(zhì)進行研究 種類一致、含量不一致：優(yōu)化工藝、降低 雜質(zhì)含量 △有關(guān)物質(zhì)（ HPLC）中需考慮不同波長、不同檢測原理方法的對比，以針對不同特征的雜質(zhì)。 對比結(jié)果的分析： ? 結(jié)合合成工藝或者處方工藝等特點，合理分析對比研究結(jié)果。 工藝研究的階段性 ? 小試規(guī)模樣品的工藝研究和優(yōu)化