【正文】 ?清除半衰期 24~48h ?代謝產(chǎn)物與原形由膽汁及尿中排出 ?尿液可呈紅色（代謝產(chǎn)物） 11 ?臨床表現(xiàn)：骨髓抑制和心臟抑制 ? 骨髓抑制一般發(fā)生率為 60~80% ?表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，也有血小板減少和貧血但較輕 ? 心臟毒性 ?急性：用藥數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)發(fā)生 ? 心電圖改變（ ST及 T波改變）、竇性心律、期外收縮 ? 心律不齊一般數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù) ? 心電圖改變則在 1~2周后才能恢復(fù) ?與劑量有關(guān)的心肌病變，嚴(yán)重時(shí)發(fā)展為充血性心力衰竭 ? 心動(dòng)過(guò)速、氣急、肝腫大、心臟擴(kuò)張、全身及肺水腫、靜脈曲張及胸水等 ? 發(fā)生較晚 ，成人末次用藥數(shù)月后才出現(xiàn) ? 其他：脫發(fā)、消化道反應(yīng)、皮疹、藥熱等 12 ?實(shí)驗(yàn)室檢查 ? 用藥 24~72h后檢測(cè)外周血計(jì)數(shù)，作用骨髓抑制標(biāo)志 ? 心肌檢測(cè)：左室射血功能的放射性核素檢查 ?射血功能低于 50%應(yīng)停止用藥 ?治療 ? 過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)者應(yīng)立即停藥 ? 心臟毒性者應(yīng)予以抗心律失常及強(qiáng)心治療 ? 白細(xì)胞減少階段出現(xiàn)發(fā)熱或感染應(yīng)堅(jiān)持支持療法，并使用抗生素 ? 血透無(wú)效， 與蛋白結(jié)合緊密，分布廣泛，僅 5%經(jīng)腎排泄 ? 鐵鰲合劑 ICRF187及阿霉素脂質(zhì)封閉可減少心機(jī)毒性 ?預(yù)后：心肌損害和心肌病預(yù)后較差 ? 從慢性毒性到臨床恢復(fù)可持續(xù) 1~7年 13 四、博來(lái)霉素 ? Bleomycin：堿性水溶性糖肽類抗生素 ?細(xì)胞周期非特異性 ?骨髓抑制輕，常用于聯(lián)合化療 ?鱗狀上皮細(xì)胞癌、睪丸癌和惡性淋巴瘤 ?毒性作用 ? 與 O2和 Fe形成鐵絡(luò)合物，活化后產(chǎn)生氧自由基，損傷 DNA，抑制 DNA、 RNA和蛋白質(zhì)合成 ? 靜脈滴注、肌肉注射及腔內(nèi)注射 ? 腎小球過(guò)濾排泄， 60~70%以原形排出 14 ?臨床表現(xiàn) ? 主要是 肺 及 皮膚 毒性，引起高熱及過(guò)敏樣反應(yīng)，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡 ? 肺炎樣癥狀和肺纖維化 ?肺纖維化發(fā)生率不高，但死亡率高 ?不斷干咳、呼吸困難、呼吸加快、發(fā)熱和發(fā)紺 ?停藥后癥狀可持續(xù) 1~3個(gè)月 ? 50%出現(xiàn)皮膚、黏膜毒性反應(yīng) ?紅斑、皮疹、水腫、水皰、疼痛、色素沉著、角化增生 ?指甲床變厚、角質(zhì)增生 ?脫發(fā)、瘙癢和口腔炎 ?遲發(fā)性反應(yīng)，一般用藥后 2~3周出現(xiàn) ?與累積劑量有關(guān)，停藥后自行消失 15 ? 1/3患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀 ? 一般在給藥后 3~5h出現(xiàn)，數(shù)小時(shí)后可自行消退 ?少數(shù)出現(xiàn) 急性暴發(fā)性毒性反應(yīng) ? 高熱、血壓下降、不同程度呼吸困難 ? 持續(xù)性心功能衰竭 ?其他 ? 厭食、惡心、嘔吐、腫瘤的局部疼痛等 ? 長(zhǎng)期滴注引起靜脈炎血管閉塞及硬化 16 ?治療 ? 高氧可增加氧自由基的形成而加大藥物毒性，建議使用低氧和室內(nèi)氧 ? 使用糖皮質(zhì)激素可有效逆轉(zhuǎn)肺纖維化（有爭(zhēng)議） ? 鐵螯合劑 ICRF187可防止氧自由基導(dǎo)致的肺損害 ?預(yù)后 ? 10%的患者出現(xiàn)肺纖維化 ? 1%致死率 ? 致肺毒性的危險(xiǎn)性隨累積用藥劑量、年齡及既往肺部放射治療史而增加 17 五、烷化劑 ? Alkylating agents ?氮芥類、乙烯亞胺類、烷基磺酸類、亞硝基脲類和三氮烯類 ?二氯甲基二已胺是第一種被發(fā)現(xiàn)的氮芥 ? 用于治療何杰金病 ?環(huán)磷酰胺 (cyclophosphamide, CP)及其類似物是最常見(jiàn)的烷化劑 18 ?毒性作用 ? 化學(xué)活性高，產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體 ? 與細(xì)胞中具有親核作用的物質(zhì)形成共價(jià)鍵，使核酸、蛋白上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤等基團(tuán)烷基化，改變其結(jié)構(gòu)和功能，使細(xì)胞的分裂和增殖受抑制或引起死亡 ? 分裂增殖快的腫瘤細(xì)胞首先受抑制：治療作用 ? 但骨髓和腸道上皮細(xì)胞增殖亦快，也受抑制：毒性作用 ? 選擇性低，毒性大 19 ?氮芥 ? 靜脈滴注后很快產(chǎn)生作用 ? 血中消失也快，半衰期 10~15min ? 24h內(nèi) 50%以代謝物形式自尿排泄 ? 但作用維持較久，產(chǎn)生蓄積作用，在骨髓抑制方面表現(xiàn)最明顯 ?環(huán)磷酰胺 ? 口服吸收好 ? 1h血藥濃度達(dá)到峰值 ? 半衰期 7h ? 可通過(guò)血腦屏障 ? 藥及代謝物主要由尿排出 20 ?臨床表現(xiàn) ? 氮芥 ?選擇性低，作用強(qiáng)，毒性大 ?消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 ?骨髓抑制，與劑量有關(guān) ?滲出對(duì)局部刺激很大 ? 環(huán)磷酰胺 ?比氮芥輕 ?骨髓抑制：白細(xì)胞下降明顯，血小板影響小 ?1周內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，最大抑制 2~3周內(nèi) ?過(guò)量導(dǎo)致嚴(yán)重的出血性膀胱炎 ?惡心、嘔吐：腸上皮細(xì)胞破壞 ?大劑量引起心肌病變：心內(nèi)膜炎，心肌損傷 ?其他：脫發(fā)、聽(tīng)力喪失、肝損傷、皮膚色素沉著、月經(jīng)紊亂、精子活力降低、 肺纖維化 、抗利尿激素分泌不足 21 ?治療 ? 暴露的皮膚用肥皂和水徹底清洗 ? 再用 2~4%的硫代硫酸鈉沖洗 ? 炎癥的滲出應(yīng)用等滲的硫代硫酸鈉局部浸潤(rùn)，隨后間歇冷敷 ? 不主張胃灌洗，可飲用牛奶或水快速稀釋藥物 ? 出現(xiàn)食管刺激癥狀，應(yīng)用內(nèi)窺鏡檢查確定損傷程度