【正文】 ?掌握 b腎上腺素受體系統(tǒng)及 bARAs的作用機制 ?掌握治療毛地黃強心苷類中毒基本方法和原理 ?掌握硝普鈉的毒性作用基本原理 ?掌握長春生物堿、阿霉素、博來霉素及紫杉醇的毒性作用基本原理 65 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。臨床毒理學 楊軍 1 I. 抗癌和細胞毒類藥 ?在癌癥治療中，關鍵問題是藥物劑量、抗癌效果和對正常組織的損害達到最優(yōu)化 ?藥代動力學參數(shù)隨患者不同而不同 ?大多數(shù)化療方案是由一系列作用機制和毒性作用不同的抗癌藥物聯(lián)合組成 ?藥物的使用劑量、治療時間和給藥途徑?jīng)Q定了其毒作用的強度和后果 2 一、甲氨蝶呤 ? Methotrexate， MTX ? 腫瘤、銀屑病、風濕性關節(jié)炎、胎盤共生、異位妊娠等 ?毒性作用 ? 葉酸類似物 ?影響二氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase, DHFR)，阻斷二氫葉酸轉換為四氫葉酸，阻斷 DNA和 RNA合成 ?抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻止腫瘤細胞胸腺嘧啶脫氧核苷酸的 (deoxythmidylate, dTMP)合成 ? 口服吸收迅速，常規(guī)為靜脈給藥，血漿蛋白結合率 50% ? 大部分以原型尿排出 3 ?臨床表現(xiàn) ? 骨髓抑制 ?外周血白細胞及血小板減少，表現(xiàn)為出血、貧血、感染及發(fā)熱等 ? 消化道黏膜損害 ?口唇、齒齦、腭部等黏膜發(fā)生潰瘍、疼痛，嚴重者胃腸道黏膜廣泛性潰瘍、出血，甚至壞死 ? 肝、腎損害 ?肝功能損害、肝纖維化、門脈高壓、蛋白尿、血尿及腎功能衰竭 ? 其他 ?脫發(fā)、皮膚色素沉著；妊娠早期使用導致畸胎、死胎 4 ?治療 ? 口服過量需進行快速胃凈化處理：大劑量活性炭血液透析 ? 大劑量滴注引起的毒性反應需用尿堿化及甲酰四氫葉酸治療 ?甲酰四氫葉酸可治療骨髓抑制、胃腸反應及腎毒性，并可提高MTX的耐受性，可以提高 MTX的劑量 ? 胸腺嘧啶脫氧核苷聯(lián)合治療可預防更大劑量的系統(tǒng)毒性損害 ? 鞘內(nèi)給藥過量可通過腦脊液排出、交換、腦室引流等 ? 需經(jīng)常檢查尿量、腎功能和肝功能 ?后遺癥 ? 白細胞和血小板減少可在 1~2周出現(xiàn)，鞘內(nèi)給藥引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可在幾星期后出現(xiàn) 5 二、長春堿 (Vincristine) / 長春新堿 (Vinblastine) ?夾竹桃科植物長春花中提取 ?白血病、淋巴瘤和特殊實體瘤 ?毒性作用 ? 與微管蛋白結合，阻滯微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻止有絲分裂，使細胞停滯于 M期，大劑量也可殺傷 S期細胞 ? 口服吸收不好，靜脈給藥，血漿蛋白結合率 75% ? 肝代謝，通過膽汁排泄 ? 對中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性大 ? 骨髓抑制 ? 胃腸道刺激反應 6 ?臨床表現(xiàn) ? 長春堿 ?主要為限制劑量性骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少，而血小板和貧血少見 ?5%~20%出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為腱反射減退或消失。四肢麻木疼痛，手指或足趾尖端麻木、感覺異常及肌肉乏力 ?胃腸道表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘、口腔炎、口腔潰瘍等 ?脫發(fā)、情緒憂郁、眩暈、皮疹、精子減少及靜脈炎 ?藥液外露可引起局部組織壞死、潰瘍 7 ?長春新堿 ? 不引起嚴重的骨髓抑制 ? 但神經(jīng)毒性比長春堿嚴重 ? 感覺異常、指端麻木、刺痛、灼痛、膝及腱反射減退甚至消失 ? 嚴重時引起肌無力、肌萎縮、腕下垂及共濟失調(diào) ? 胃腸道表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛和便秘，嚴重時引起腸麻痹 ? 如劑量較大，時間長，也會引起白細胞及血小板減少 ? 其他：脫發(fā)、情緒憂郁、眩暈、皮疹、精子減少及靜脈炎 8 ?治療及預后 ? 出現(xiàn)明顯不良反應者應立即停藥 ? 神經(jīng)癥狀者予以維生素 B、 ATP、泛酸鈣等 ? 骨髓抑制者給予升血細胞藥物 ? 靜脈滴注露出血管時以普魯卡因局部封閉，冰袋冷敷 ? 過量時需監(jiān)控 24~72h ? 有神經(jīng)反應及白細胞減少持續(xù)一個月的門診患者，應連續(xù)檢測直到血細胞計數(shù)恢復正常 ? 預后 ?急性癥狀通常持續(xù) 1周，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可持續(xù)幾個月且恢復很慢 9 三、阿霉素 ? Doxorubicin， Adriamycin， ADM ?急性白血病、轉移性肺腫瘤和特殊實體瘤 ?毒性作用 ? 以結構中的平面部分嵌入 DNA雙鏈中形成穩(wěn)定復合物，影響 DNA的功能，阻止 DNA復制和 RNA轉錄 ? 抑制 TopII功能，影響腫瘤細胞分裂增殖 ? 對 S期和 M期作用最強， G1和 G2期也有作用 10 ?靜脈給藥 ?全身分布，心、腎、肺、肝、脾較多 ?不易通過血腦屏障，但可通過胎盤 ?血漿半衰期 4h ? 50~80%與蛋白結合 ?主要在肝臟代謝，其余在血漿代謝