【正文】 （四）確立仿制藥優(yōu)先審評(píng)領(lǐng)域。 （五）加快優(yōu)先審評(píng)仿制藥的審評(píng)。優(yōu)化仿制藥優(yōu)先審評(píng)流程，通過(guò)單獨(dú)排序、調(diào)整生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、檢驗(yàn)程序等措施，提高優(yōu)先審評(píng)仿制藥的審評(píng)效率。仿制藥審評(píng)應(yīng)嚴(yán)格要求仿制藥與被仿制藥的一致性。 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于深化藥品審評(píng)審批改革進(jìn)一步鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的意見(jiàn) 國(guó)食藥監(jiān)注 [2023]37號(hào) ? （七）探索建立上市價(jià)值評(píng)估制度。 ? 四、鼓勵(lì)研制兒童用藥 （十二）鼓勵(lì)研發(fā)兒童專用劑型和規(guī)格。會(huì)同有關(guān)部門研究在招標(biāo)、定價(jià)、醫(yī)保等方面鼓勵(lì)兒童用藥研發(fā)的綜合措施。健全兒童用藥管理的相關(guān)制度，完善兒童臨床用藥規(guī)范，鼓勵(lì)企業(yè)積極完善說(shuō)明書中兒童用藥信息。加大對(duì)兒童用藥安全宣傳，積極向醫(yī)師和患兒家長(zhǎng)普及兒童用藥知識(shí)。 2023年的 1月（ 18個(gè)）、 5月（ 27個(gè)）和 9月（ 17個(gè)）各公布一次。 2023年起已確認(rèn) 62個(gè)仿制藥品種進(jìn)行優(yōu)先審評(píng)，且指出這些品種均為國(guó)外專利即將到期產(chǎn)品；但名單未公布 。 ? 兒童用藥 ? 是指專門用于兒童的藥物 /規(guī)格，即說(shuō)明書中既有成人又有兒童的適應(yīng)癥和用法用量的不包括在內(nèi)！也不是掛上兒童用藥的“牌子”即可優(yōu)先，需要經(jīng)討論確定。 （二）政策解讀 ? 優(yōu)先審評(píng)藥物具體的遴選標(biāo)準(zhǔn)、操作程序、審評(píng)辦法的配套措施尚未正式出臺(tái)，“神秘感”較強(qiáng)。其原因是家長(zhǎng)堅(jiān)決不同意！ （三）政策的配套措施和研發(fā)者存在的問(wèn)題 看似及其平常的事情，但在兒童身上進(jìn)行 則變得難以上青天?。?！ 是掛在拉磨驢眼前的“胡蘿卜”，看得見(jiàn)吃不著！ ? 研發(fā)者在兒童用藥開(kāi)發(fā)方面常見(jiàn)問(wèn)題 ? （ 1）服用對(duì)象與劑型的選擇：沒(méi)有根據(jù)開(kāi)發(fā)藥物所適用兒童年齡段的特點(diǎn)，有針對(duì)性的開(kāi)發(fā)適宜的劑型。 ? 即在仿制或劑型改變時(shí)“照虎畫貓”，沒(méi)有掌握原研品的實(shí)質(zhì)！ ? 如輝瑞的阿奇霉素干混懸劑（希舒美） 、禮來(lái)的頭孢克洛干混懸劑（希克勞）、消旋卡多曲散劑等等，是采取特殊制劑工藝或處方掩蓋藥物的苦味后制成；而國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)時(shí)根本未仔細(xì)分析研究原研藥，注冊(cè)申報(bào)的制劑兒童無(wú)法接受。 ? 分散片受劑型限制，在水中分散后服用難以改變其不良口感 不合理的劑型。 ? （ 4）缺乏職業(yè)道德及獻(xiàn)身精神 ? 對(duì)研制的制劑樣品，有相當(dāng)部分的研究者竟然沒(méi)有一次嘗試過(guò)口感或試用！ 這種人不配做藥品的研發(fā)人員！??！ ? 屠呦呦教授及其合作伙伴為研究青蒿素曾經(jīng)給自己用藥，而帶來(lái)肝臟的損害。 ? 首仿藥： 是指第一個(gè) 獲得批準(zhǔn) 的仿制藥物。 是個(gè)雙刃劍，不見(jiàn)得是好事！ ? 其優(yōu)勢(shì)主要是在批準(zhǔn)后的定價(jià)、招標(biāo)、市場(chǎng)占有等方面與之后批準(zhǔn)者具有明顯的差異性。 目的：賣個(gè)好價(jià)錢！ ? （ 2）在同一品種集中一起審評(píng)的政策下，最主要的是扎扎實(shí)實(shí)做好研究工作，而非搶首家或前三家申報(bào)注冊(cè)。 中國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)是個(gè)不規(guī)范的畸形物 藥品招標(biāo)、以藥養(yǎng)醫(yī)、拿回扣等！ 雖然在不斷的改變政策以防止此類問(wèn)題，但仍然會(huì)有各種變通的對(duì)策。 用法用量：從 ，根據(jù)耐受情況逐漸增加至最大 6mg。②針對(duì)老年人服藥種類多、又是有中度以下癡呆癥的人群，原研藥的選擇是最佳的！ 可減少服藥數(shù)目，避免錯(cuò)服！！ ? （一）研發(fā)注冊(cè)過(guò)程中審評(píng)人員與研究人員研發(fā) /審評(píng)指導(dǎo)思想方面的差異性 審評(píng)人員 研究人員 目標(biāo) 是否真正具有 “成藥性” 獲得批準(zhǔn)為目的，“獨(dú)家、首家”等為目標(biāo)，很少有人考慮是否有“成藥性”， 研究策略 是否圍繞“成藥性”開(kāi)展充分的全方位研究 研究?jī)?nèi)容“少、快、省” 整體性 從藥學(xué)、藥理毒理、臨床、社會(huì)價(jià)值等綜合分析 對(duì)各個(gè)大大小小研究項(xiàng)目的意義和目的不清，研究工作相對(duì)獨(dú)立，沒(méi)有整合起來(lái)證明研究和立項(xiàng)的正確性 具體各項(xiàng)研究 思路是否清晰，依據(jù)是否充分，過(guò)程是否科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)，結(jié)論是否支持立題 大多人員是不管三七二十一拿來(lái)就動(dòng)手做，沒(méi)有思路和充分的依據(jù)；研究要從小試逐步過(guò)渡到大生產(chǎn)的分步性過(guò)程不清楚，無(wú)中間過(guò)程；資料中各項(xiàng)研究工作結(jié)束后沒(méi)有分析和結(jié)論，由審評(píng)人來(lái)總結(jié)。仍有眾多企業(yè)的觀念停留在由實(shí)驗(yàn)室“包打天下”的時(shí)代 ，研究單位是主角，生產(chǎn)企業(yè)配合或基本不配合。 工藝信息表中工藝描述應(yīng)與工藝規(guī)程內(nèi)容一致，關(guān)鍵工藝需予以標(biāo)注。 以下文件列入生產(chǎn)工藝信息表附件： （ 1）原料藥關(guān)鍵起始物料的來(lái)源、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （ 2）原料藥關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （ 3）原料藥放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； （ 4）制劑關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （ 5）制劑放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （ 2）整體研究和注冊(cè)資料要充分證明如何可以實(shí)現(xiàn)“ 商業(yè)化大生產(chǎn) ”，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系的 GMP化 ；而不是證明 申報(bào)注冊(cè)用 3批注冊(cè)批樣品 的工藝、質(zhì)量是否合格 （目前絕大部分研究者的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)）。 要求： 主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角 現(xiàn)實(shí)： 科研單位是主體，企業(yè)是配角 造成的惡果： 紙上談兵，無(wú)法“正常生產(chǎn)出質(zhì)量合格產(chǎn)品” 現(xiàn)階段解決方式 ：各負(fù)其責(zé)，緊密協(xié)作，取長(zhǎng)補(bǔ)短 科研單位任務(wù)： 在 了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎(chǔ)上， 深入進(jìn)行全面的基礎(chǔ)研究 并 模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過(guò)程 ，掌握影響產(chǎn)品 “合成工藝、制劑 處方工藝、質(zhì)量屬性 ”的方方面面因素。 注冊(cè)研究的主體錯(cuò)位 科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率 研發(fā)：目的是能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化的大生產(chǎn)。 審評(píng)部門的要求是進(jìn)入生產(chǎn)階段后要轉(zhuǎn)到生產(chǎn)和質(zhì)量部門為主，研發(fā)為輔 企業(yè)全員參與！ GMP體系管理（如物料的采購(gòu)與出入庫(kù)） 藥品科研和研發(fā)的差異性 起始原料的選擇和控制 技術(shù)要求 （ 1）責(zé)任者：明確原料藥生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，應(yīng)預(yù)見(jiàn)與控制所有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 （ 3）對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度：注意起始原料工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)合成路線的長(zhǎng)短與雜質(zhì)的清除能力等。 — 質(zhì)量難以控制！通常要有 3步以上的實(shí)質(zhì)性反應(yīng)（不包括成鹽、精制工序） 。 （四） 原料藥開(kāi)發(fā)中存在的主要問(wèn)題 如采用此方式，或 3步以內(nèi)的合成路線，需要供應(yīng)商提供詳細(xì)的合成工藝研究和質(zhì)量控制等資料。 含手性及多個(gè)手性中心的化合物，手性合成應(yīng)包括在注冊(cè)工藝中，如購(gòu)買已含有手性中心的化合物作為起始原料，必須由供應(yīng)商提供詳細(xì)的工藝和雜質(zhì)的研究資料和質(zhì)量控制方法，并對(duì)多批（通常指 10批）具有一定規(guī)模批量的物料進(jìn)行檢測(cè)以確定其質(zhì)量的穩(wěn)定一致性。 （ 5）供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系。 存在的主要問(wèn)題 （ 1）供應(yīng)商不提供起始物料的合成工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 必須要，至少要提供合成工藝的路線圖和所用的物料和試劑，否則只能換供應(yīng)商！ （ 2）起始物料和工藝路線的選擇不合理 （ 3）沒(méi)有對(duì)起始物料中可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行 科學(xué)合理的分析 并加以控制 ，對(duì)其工藝雜質(zhì) (包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì) )進(jìn)行全面的分析，并對(duì)各雜質(zhì)的種類與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究 。 舉例進(jìn)行說(shuō)明！ 只能證明水平有限，不勝任此項(xiàng)研究工作??！ ? 路線選擇分析 例 1：坎地沙坦酯 ? 起始物料坎地沙坦有成熟的化工原料供應(yīng) ? 可以提供起始物料的合成工藝 ? 對(duì)坎地沙坦進(jìn)行了詳細(xì)的雜質(zhì)分析和質(zhì)量研究，并建立完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 例 2：培美曲賽合成雜質(zhì)分析 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)控制的雜質(zhì)倒推法 ? 雜質(zhì) A、 D為 BP/EP中控制的已知雜質(zhì) ? 雜質(zhì)來(lái)源分析： ? （ 1）雜質(zhì) A為起始物料左面下部的 N上多一個(gè)甲基的雜質(zhì)（命名為雜 A前體），一直反應(yīng)帶到成品中，屬于起始物料的雜質(zhì)引入的工藝雜質(zhì)。即①采用雜 A前體按照合成工藝進(jìn)行合成得到其各步形成的后續(xù)反應(yīng)雜質(zhì)，并對(duì)各步的反應(yīng)液、精制處理過(guò)程和得到的 各步中間體 進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)雜質(zhì)的檢測(cè)，研究其傳遞和清除情況。 ? （ 2）雜質(zhì) D為反應(yīng)中與另一起始物料對(duì)接時(shí)多接上一個(gè)所形成，屬于工藝雜質(zhì)。根據(jù)實(shí)際情況確定是否需要制備出相應(yīng)的雜質(zhì)以用于傳遞研究。 ? （ 2）起始物料 Ⅱ A具有 2個(gè)手性中心，如果作為起始物料的技術(shù)要求如下：對(duì) 1個(gè)對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行控制，對(duì)其它 2個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體也要進(jìn)行控制，并采用其雜質(zhì)對(duì)照品在合成過(guò)程中的每一步研究其傳遞和清除情況。 ? 且合理的工藝路線是將屬于關(guān)鍵工藝的異構(gòu)體拆分納入工藝路線中！ ? 起始物料的特殊控制要求：使用了鈀碳，必須對(duì)多批起始物料的殘留情況進(jìn)行檢測(cè)。 ? （ 2）如超出限度，則必須在后續(xù)步驟中研究其殘留情況，并選擇適宜進(jìn)行控制的中間體。為工藝研究與驗(yàn)證中重點(diǎn)考察內(nèi)容。 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。 （ 3）列出已分離的中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 ③重要質(zhì)控項(xiàng)目的分析方法要提供方法學(xué)驗(yàn)證資料 。 ④不是所有反應(yīng)步驟均要分離得到中間體，必要時(shí)可以直接進(jìn)行下步反應(yīng)，但必須通過(guò)充分的研究，說(shuō)明不分離的依據(jù)以及質(zhì)量如何控制?？刂圃?以內(nèi)則后續(xù)無(wú)需再研究。 中間控制！ ? ①雜質(zhì)控制技術(shù)要求：如溴代異丁烷中其它溴代雜質(zhì)均可以控制在%以下，則成品中無(wú)需在進(jìn)行相應(yīng)研究，直接按照未知雜質(zhì)控制在%以內(nèi)即可；如其它溴代物不能控制在 %以下，則要分別用各自的溴代物純品按照合成工藝進(jìn)行反應(yīng)，制備得到各步傳遞的相應(yīng)雜質(zhì)化合物，并對(duì)中間體進(jìn)行雜質(zhì)傳遞和清除的研究和監(jiān)控，并在成品中將其作為已知雜質(zhì)進(jìn)行控制。 ? 控制策略： a、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)控制所有溴代物均在 %以內(nèi)。 b、溴代正丁烷控制在 %以上，其它在 %以內(nèi)；然后對(duì)溴代正丁烷所產(chǎn)生的雜質(zhì)情況進(jìn)行傳遞、清除研究。 ? 最終仍然選擇 a法！ ? ③其它雜質(zhì)： GC圖譜中顯示除溴代物外尚有多個(gè)其它高于 %的雜質(zhì)峰，經(jīng) GCMS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其它雜質(zhì)為非鹵代物，在工藝中不會(huì)參與反應(yīng)，故無(wú)需進(jìn)行控制 即雜質(zhì)及其限度均是從其是否會(huì)影響成品的質(zhì)量角度出發(fā)來(lái)制定控制標(biāo)準(zhǔn)！ ? ④成品的雜質(zhì)控制策略：起始物料、部分中間體與成品的結(jié)構(gòu)差異大，采用在一個(gè)色譜條件下監(jiān)控所有的起始物料和中間體難度極大，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，沒(méi)有必要。 ? 例：某原料藥采用 BP/EP色譜條件，因起始物料出峰太快無(wú)法與溶劑分離，因此大幅減少有機(jī)相比例（遠(yuǎn)超過(guò) 10%）。 — 對(duì)于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 批生產(chǎn)記錄樣稿 注冊(cè)申報(bào)前整個(gè)工藝研究工作的成果體現(xiàn) 動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和上市后商業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù) 重要提示?。?！ 通過(guò)提交 驗(yàn)證方案和空白批生產(chǎn)記錄 ，來(lái)說(shuō)明通過(guò)所有提交的CTD資料研究?jī)?nèi)容，證明最終可以達(dá)到在本申報(bào)的 CTD資料中并沒(méi)有進(jìn)行過(guò)的 “未來(lái)的商業(yè)化大生產(chǎn) ”的能力！ 即未來(lái)的商業(yè)化大生產(chǎn)必須按照提交的驗(yàn)證方案和空白批記錄的內(nèi)容去做??！ 此點(diǎn)未被絕大多數(shù)人理解。