【正文】 號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如 QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。 主峰及其它雜質(zhì)出峰時(shí)間大幅延長(zhǎng)，無(wú)法通過(guò)原標(biāo)準(zhǔn)的相對(duì)保留時(shí)間定位雜質(zhì)，也不能再采用標(biāo)準(zhǔn)中的校正系數(shù)計(jì)算！ 合理選擇是采用起始物料控制、中間品控制、 成品控制 （ 1） 定義及該項(xiàng)資料的目的 定義： 是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證 ，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！ 目的：證明工藝的大生產(chǎn)可行性 （ 2） 工藝 驗(yàn)證的法規(guī)、 技術(shù)要求 — 對(duì)無(wú)菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。 ? 起始物料及部分中間體可以采用在過(guò)程中適宜的中間體質(zhì)量控制中進(jìn)行控制在 %以內(nèi)，則成品中不需要再對(duì)其進(jìn)行分離檢測(cè)。但研究中發(fā)現(xiàn)，其各步反應(yīng)形成的雜質(zhì)與主成分性質(zhì)太接近，無(wú)法分離。缺點(diǎn)是物料達(dá)標(biāo)的少，采購(gòu)困難。 ? ②物料監(jiān)控結(jié)果：多批未檢出溴代甲、乙烷，但均檢出溴代丙烷（均在 %以內(nèi)）和溴代正丁烷（大多批次超過(guò) %，在約 %以內(nèi)）。 起始物料控制！ ? （ 2）中間反應(yīng)物料溴代異丁烷的雜質(zhì)分析和控制：可能存在溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代正丁烷 采用 GC進(jìn)行監(jiān)控。 舉例：非布司他 生產(chǎn)信息 — 關(guān)鍵步驟和中間體控制 舉例：非布司他合成工藝分析及物流、中間體控制策略 ? （ 1）起始物料 2的雜質(zhì)分析：有可能存在臨位、間位取代雜質(zhì)。 不要求達(dá)到原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平，一般采用 面積歸一化 的純度方法控制有關(guān)物質(zhì)和含量（注意線性范圍和檢測(cè)限）。 ①不是只有關(guān)鍵中間體才需要進(jìn)行質(zhì)量控制，所有可分離得到的中間體均要有質(zhì)控，但標(biāo)準(zhǔn)上有明顯差異！ ②關(guān)鍵中間體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)要全面，提供詳細(xì)的分析方法、標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)。 注意： 原料藥的質(zhì)量控制不是只研究原料藥的成品，而是過(guò)程中所有的物料、中間體等（研究的深入程度根據(jù)其重要性來(lái)確定），即是幾個(gè)到十幾、甚至是幾十個(gè)原料藥成品的工作量?。?！ 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 不是所有步驟都是關(guān)鍵步驟！關(guān)鍵步驟是通過(guò)大量研究分析總結(jié)后確定。 （ 2）技術(shù)要求 : 是在大量充分研究基礎(chǔ)上的總結(jié)，不是把關(guān)鍵步驟的研究資料放在此處。 （ 1） 該項(xiàng)資料的目的 體現(xiàn)過(guò)程控制質(zhì)量的關(guān)鍵資料 。 ? （ 1）如符合限度要求，則在此步進(jìn)行控制。 ? 如做不到，則至少要將氫化后的拆分步驟列入到合成工藝中。 ? 例 3： 沙庫(kù)必曲纈沙坦鈉的合成路線及起始物料控制 ? 合成工藝的合理性解析 ? （ 1）纈沙坦具有 1個(gè)手性中心，但為購(gòu)買的藥用級(jí)原料藥，按照最高的進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制，作為起始物料沒(méi)有問(wèn)題。 ? 技術(shù)要求： ? 此步反應(yīng)必須監(jiān)控該前體雜質(zhì)的情況，要求同上。②或?qū)Ω鞑街虚g體的雜質(zhì)進(jìn)行液 質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)，以研究其傳遞、清除情況。 ? 技術(shù)要求： ? 必須在起始物料中對(duì)雜 A前體進(jìn)行已知雜質(zhì)控制，并在合成過(guò)程中研究其反應(yīng)傳遞過(guò)程和清除情況。相當(dāng)部分的研究人員對(duì)此是一頭霧水，無(wú)從下手！ （ 4）沒(méi)有制定合理的質(zhì)量控制項(xiàng)目、方法和限度，并對(duì)相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。 如工藝或過(guò)程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究。 （ 4）供應(yīng)商的資質(zhì)與良好的溝通合作 因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應(yīng)商的配合。 即本應(yīng)由申請(qǐng)人提交的資料改由供應(yīng)商提供 ，主要原因之一是為了防止“惡意逃避監(jiān)管”。 對(duì)于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。結(jié)構(gòu)不能過(guò)于復(fù)雜，或已形成母核，僅需略加修飾即得產(chǎn)品。 （ 2）來(lái)源：廣泛、易得；不能是獨(dú)家、抗風(fēng)險(xiǎn)能力較低的小企業(yè)。 —追求的是始終如一的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品！ —可靠性、可重復(fù)性 企業(yè)的單部門作戰(zhàn) 研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產(chǎn)和質(zhì)量等部門。 （舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥） 生產(chǎn)企業(yè)任務(wù)：逐級(jí)進(jìn)行批量放大，研究掌握各種設(shè)備下的工藝參數(shù)，驗(yàn)證處方、工藝、質(zhì)量的可行性、穩(wěn)定可重復(fù)性，建立工藝、各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程（ SOP）。 本質(zhì)性差別！ 關(guān)注點(diǎn)之間存在的巨大鴻溝，是注冊(cè)發(fā)補(bǔ)、退審等所有問(wèn)題產(chǎn)生的根本原因?。?！ 實(shí)驗(yàn)室或中試水平 VS藥品生產(chǎn) GMP規(guī)范下的大生產(chǎn)化 （三）指導(dǎo)思想方面存在的問(wèn)題 審評(píng)老師： 關(guān)注點(diǎn)在是否可實(shí)現(xiàn) →商業(yè)化大生產(chǎn)?。?！ 注冊(cè)申請(qǐng)人：關(guān)注點(diǎn)停留在 注冊(cè)批 ← 臨床樣品的制備（強(qiáng)烈推薦）、生產(chǎn)注冊(cè)和現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)核查批次 的生產(chǎn)均應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備， 批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)設(shè)備所容許的能力范圍內(nèi)。 附件： （ 1）注冊(cè)時(shí)樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達(dá)到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模 ，只是中試生產(chǎn)規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低 ，還有報(bào)每批 1萬(wàn)片 /粒 ）。 工藝信息表中 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批次的生產(chǎn)應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。某些大牌研究院所、高校也認(rèn)為自己是“當(dāng)仁不讓的主體” 認(rèn)識(shí)觀 從臨床應(yīng)用為最終的根本目標(biāo)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目是否達(dá)到安全、有效、質(zhì)量可控 3類以下只關(guān)注藥學(xué)研究，很少有人考慮藥理毒理和臨床方面的情況和問(wèn)題；立項(xiàng)的合理性和研究工作似乎和臨床使用無(wú)關(guān) 通知增加了以下內(nèi)容： 工藝信息表記載的生產(chǎn)地址應(yīng)具體到廠房 /車間、生產(chǎn)線。 審評(píng)人員 研究人員 研究主體及工作重點(diǎn) 從實(shí)驗(yàn)室到中試、大生產(chǎn)的發(fā)展性、連貫性、成熟性，重點(diǎn)關(guān)注大生產(chǎn)的可行性；各階段研究工作的主體不同，但總體上必須由研究單位轉(zhuǎn)向生產(chǎn)企業(yè)全體部門，而不僅僅是研發(fā)部 各階段研究各自為陣，工作脫節(jié)，互不銜接。 ? 最佳劑型分析：①中間壓痕的 3mg異形片劑 各種情況均可適用，是理論上最方便的選擇。 個(gè)藥推薦 跟股市專家推薦股票一樣不靠譜 能把極難的合成工藝打通、制劑工藝做成、注冊(cè)產(chǎn)品獲批 →有水平的高手 開(kāi)發(fā)這個(gè)品種就能掙錢 →最有水平的牛人 “適合市場(chǎng)需要”并不一定是臨床應(yīng)用的真正需要 ? 做“有良心的”仿制藥 ? （ 1）真正做到與原研藥質(zhì)量和療效一致 一定會(huì)在現(xiàn)在良莠不齊的國(guó)產(chǎn)藥競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)占據(jù)一席之地！ ? （ 2）做真正方便服用，口感良好，符合兒童用藥特點(diǎn)的兒童藥物 一定會(huì)大受歡迎，前途光明！ ? （ 3）一切從方便患者的角度開(kāi)發(fā)品種 社會(huì)效益更重要，也會(huì)帶來(lái)意想不到的收益！ ? 如重酒石酸卡巴拉汀膠囊： ? 原研規(guī)格： 、 3mg、 、 6mg ? 適應(yīng)癥：中、輕度的老年癡呆。 （四）首仿藥在審評(píng)過(guò)程中的優(yōu)勢(shì)所在 ? 適合市場(chǎng)需要 ? 是個(gè)需要綜合性學(xué)科解決的大問(wèn)題。 ? 存在的問(wèn)題 ? （ 1）眾多研究單位（非生產(chǎn)企業(yè)）的申請(qǐng)人有意把“首家注冊(cè)”與“首仿藥”搞混淆。 ? 具有的優(yōu)勢(shì) ? 屬于“偽命題”！審評(píng)中的優(yōu)勢(shì)不明顯，反而會(huì)因第一個(gè)被審評(píng)而被審評(píng)老師關(guān)注度提高，可能的優(yōu)勢(shì)會(huì)出現(xiàn)因申請(qǐng)人研究不充分，但審評(píng)老師因?qū)ζ贩N的特性了解程度尚不高，未發(fā)現(xiàn)缺陷而通過(guò)審評(píng)；而后注冊(cè)的同品種有研究水平較高者，使審評(píng)人員發(fā)現(xiàn)以前未關(guān)注到的問(wèn)題。 ? 本人在開(kāi)發(fā)口服液類、滴眼劑類藥物一定是自己試到可接受，才進(jìn)行其他人的試用以及消費(fèi)者測(cè)試；生物等效性也是自己做預(yù)實(shí)驗(yàn)的受試者。 ? 口服液可以添加大量輔料，通過(guò)增加稠度、甜味劑、清涼劑、酸味劑等改善其口感 合理劑型（前提是溶液狀態(tài)穩(wěn)定性良好）。 劑型設(shè)計(jì)的亮點(diǎn) 給藥體積與給藥對(duì)象相適應(yīng) ? （ 3）藥物性質(zhì)與劑型的選擇 ? 例：鹽酸氨溴索分散片 ? 對(duì)口腔具有較強(qiáng)的局部麻醉作用，使口腔麻痹失去知覺(jué)。 ? 例：上海強(qiáng)生的兒童藥美林 ? 布洛芬滴劑：主要對(duì)象是 1歲以下的嬰幼兒，規(guī)格為 4% ? 布洛芬混懸液：主要對(duì)象是 1歲以上到 6歲的小兒和兒童，規(guī)格為 2% ? （ 2）口感是制劑的最關(guān)鍵點(diǎn)： 08歲兒童用藥時(shí)，給藥順應(yīng)性是其最大困難，即直接吞服片劑 /膠囊對(duì)此年齡段兒童大部分難以接受，需要制成口感容易被兒童接受的藥物制劑。 ? 兒童用藥研發(fā)的相關(guān)優(yōu)惠政策未出臺(tái)，在實(shí)際開(kāi)發(fā)過(guò)程中有難以逾越的鴻溝！兒童通常是以年齡或體重來(lái)計(jì)算給藥劑量，某些藥物制劑的人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)低齡兒童與成人不一致，則生物等效性試驗(yàn)如何做？?jī)和呐R床試驗(yàn)如何做？ ? 例：上海華山醫(yī)院承擔(dān)某日本企業(yè)進(jìn)口品種的臨床試驗(yàn)，過(guò)程中需要取 35次受試幼兒的微量鼻腔粘膜進(jìn)行檢驗(yàn)（平常手指甲摳鼻都會(huì)比其造成更大損傷），已 45年，未完成 1/3的病例數(shù)。 ? 現(xiàn)階段主要集中在口服抗生素和呼吸系統(tǒng)用藥方面，其它暫不屬于優(yōu)先范疇。 ? 仿制藥優(yōu)先審評(píng)品種的確立方式 ? 由中心相關(guān)部門根據(jù)上述規(guī)定討論確定。 ? 仿制藥（大仿制）：由藥審中心確定。 140號(hào)文在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了 補(bǔ)充修訂 ? 確定優(yōu)先審評(píng)的權(quán)限 ? 創(chuàng)新藥：由國(guó)家衛(wèi)計(jì)委組織評(píng)估后對(duì)外公布。加強(qiáng)兒童用藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)。 （十三）加強(qiáng)兒童用藥管理。鼓勵(lì)企業(yè)積極研發(fā)兒童專用劑型和規(guī)格，對(duì)立題依據(jù)充分且具有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的注冊(cè)申請(qǐng)，給予加快審評(píng)。會(huì)同有關(guān)部門并組織社會(huì)專業(yè)性團(tuán)體、醫(yī)藥學(xué)專家，結(jié)合醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，以藥品臨床需求為導(dǎo)向，探索開(kāi)展仿制藥上市價(jià)值評(píng)估。藥學(xué)審評(píng)重點(diǎn)為參比制劑的選擇、處方工藝的合理性以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性、均一性和安全性控制；臨床療效重點(diǎn)考察生物等效性試驗(yàn)。 （六）進(jìn)一步明確仿制藥的技術(shù)審評(píng)重點(diǎn)。對(duì)優(yōu)先審評(píng)的仿制藥，探索實(shí)行生物等效性試驗(yàn)方案?jìng)浒?；生物等效性試?yàn)方案通過(guò)備案后，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)即可以開(kāi)展試驗(yàn)。針對(duì)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)，屬于臨床供應(yīng)不足、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)不充分、影響公眾用藥可及性和可負(fù)擔(dān)性的藥品，兒童用藥、罕見(jiàn)病用藥等特殊人群用藥，以及其他經(jīng)上市價(jià)值評(píng)估確認(rèn)為臨床急需的藥品，實(shí)行優(yōu)先審評(píng)。對(duì)已經(jīng)受理的臨床急需且專利到期前 3年的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和專利到期前 1年的生產(chǎn)申請(qǐng)，加快審評(píng)審批。申請(qǐng)人提出的兒童用藥注冊(cè)申請(qǐng)和申請(qǐng)人在歐盟、美國(guó)藥品審批機(jī)構(gòu)同步申請(qǐng)注冊(cè)的藥品，實(shí)行單獨(dú)排隊(duì)，加快審評(píng)審批。 ? 改變劑型和規(guī)格的兒童藥除外，是指將成人和兒童通用的藥物劑型改變?yōu)檫m合兒童給藥的專用劑型；以及將成人的大規(guī)格改為專用于兒童的小規(guī)格。 ? 解讀 ? 以獲得獨(dú)家品種為目的的、沒(méi)有充分依據(jù)的 5類藥物將很難得到批準(zhǔn)。凡無(wú)法證明具備上述優(yōu)勢(shì)的，不予批準(zhǔn)。在開(kāi)展仿制和補(bǔ)充申請(qǐng)的研究時(shí)，首先應(yīng)從化合物的安全性和有效性、劑型合理性、規(guī)格合理性等方面考慮擬品種的立題合理性。對(duì)于注射劑劑型選擇不合理的相關(guān)變更、增加不合理規(guī)格等補(bǔ)充申請(qǐng)，技術(shù)審評(píng)也將不予認(rèn)可。 ? （ 2）屬于 (2)、 (3)、 (4)的范疇 ? 臨床有安全性問(wèn)題品種，已被后期上市的療效更確切、安全性更好的新藥所取代的品種。 ? 審評(píng)審批過(guò)程中發(fā)現(xiàn)屬于上述（ 2）、（ 3）、（ 4）三種情形的已上市品種，尚未列入 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 的，及時(shí)列入 《 限制審批仿制藥品種目錄 》