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孫亞州-仿制藥品注冊政策的變化和對策-xxxx1018(留存版)

2025-02-04 14:43上一頁面

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【正文】 , ? 備案制的可能性較低。 技術(shù)要求 不會有明顯改變。 ? ②國內(nèi)無原研藥上市的,如研究達(dá)到技術(shù)指導(dǎo)原則要求,可以先批準(zhǔn)上市, 3年內(nèi)重新開展一致性評價并獲得通過。 ? ( 2)體內(nèi)生物等效性評價派:認(rèn)為體外溶出度曲線的一致性并不能代表體內(nèi)的一致性,必須進行體內(nèi)的生物等效性試驗。 立項可行性一直是不被重視的重大問題 即不是國內(nèi)外已被批準(zhǔn)的均是仿制的目標(biāo) ? 國家局 140號文 ? 對此類注冊申請,申請人需證明其技術(shù)創(chuàng)新性且安全性和有效性,以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢。仿制藥審評應(yīng)嚴(yán)格要求仿制藥與被仿制藥的一致性。 ? 兒童用藥 ? 是指專門用于兒童的藥物 /規(guī)格,即說明書中既有成人又有兒童的適應(yīng)癥和用法用量的不包括在內(nèi)!也不是掛上兒童用藥的“牌子”即可優(yōu)先,需要經(jīng)討論確定。 目的:賣個好價錢! ? ( 2)在同一品種集中一起審評的政策下,最主要的是扎扎實實做好研究工作,而非搶首家或前三家申報注冊。 要求: 主體是生產(chǎn)企業(yè),科研單位是配角 現(xiàn)實: 科研單位是主體,企業(yè)是配角 造成的惡果: 紙上談兵,無法“正常生產(chǎn)出質(zhì)量合格產(chǎn)品” 現(xiàn)階段解決方式 :各負(fù)其責(zé),緊密協(xié)作,取長補短 科研單位任務(wù): 在 了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎(chǔ)上, 深入進行全面的基礎(chǔ)研究 并 模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程 ,掌握影響產(chǎn)品 “合成工藝、制劑 處方工藝、質(zhì)量屬性 ”的方方面面因素。 存在的主要問題 ( 1)供應(yīng)商不提供起始物料的合成工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 必須要,至少要提供合成工藝的路線圖和所用的物料和試劑,否則只能換供應(yīng)商! ( 2)起始物料和工藝路線的選擇不合理 ( 3)沒有對起始物料中可能存在的雜質(zhì)進行 科學(xué)合理的分析 并加以控制 ,對其工藝雜質(zhì) (包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì) )進行全面的分析,并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進行詳細(xì)的研究 。為工藝研究與驗證中重點考察內(nèi)容。 b、溴代正丁烷控制在 %以上,其它在 %以內(nèi);然后對溴代正丁烷所產(chǎn)生的雜質(zhì)情況進行傳遞、清除研究。中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致,且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。 生產(chǎn)信息 — 工藝驗證和評價 ( 1)純度: %以上 ( 2)具有代表性:注冊生產(chǎn) 3批中的一批,或工藝與注冊批一致的中試規(guī)模以上批次;如純度不夠需要精制,但精制方法如與原料藥的精制不一致,則不能用于晶型、熱分析中某些項目等的確定。以列表的形式對樣品與原研品進行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析,甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì),哪些為超過原研藥及指導(dǎo)原則規(guī)定的超量雜質(zhì),并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的思路,重點研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。 ? 符合要求可僅進行高規(guī)格產(chǎn)品的等效性試驗,可豁免較低規(guī)格產(chǎn)品等效性試驗。 ? 靈敏度通常應(yīng)高于最低取樣點的藥物濃度;不能有干擾物。 建議列表說明。 ? 餐后生物等效性試驗設(shè)計的具體方法和要求可參考國外的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。 ? 中國藥典 2023版附錄生物等效性試驗指導(dǎo)原則中,又進行了修改,已要求受試制劑與參比制劑 AUC和 Cmax幾何均值比的 90% 置信區(qū)間均在% ~ %范圍內(nèi)。 ②參比制劑說明書中已明確規(guī)定臨床只能在空腹?fàn)顟B(tài)下服用。 ? 試驗圖譜 ? 技術(shù)要求:生物樣本測定圖譜是數(shù)據(jù)溯源的重要依據(jù),因此申報資料中要求提供全部的試驗圖譜。 ? ( 3)生物等效性試驗的產(chǎn)品未進行充分的質(zhì)量研究,特別是溶出度曲線的一致性研究,且未進行穩(wěn)定性試驗。一般峰濃度之前不少于 3個取樣點,峰濃度附近有 3個取樣點,消除相不少于 4個取樣點,最后的取樣點血藥濃度應(yīng)下降到峰濃度的 1/10以下。即不是從得到的產(chǎn)品分析結(jié)果 色譜圖開始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況,而是從雜質(zhì)來源的分析入手,結(jié)合產(chǎn)品的實際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料及由其引入的雜質(zhì)等各種潛在雜質(zhì),通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌,根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險級別,有針對性地建立合適的分析方法,以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)。 ? ( 2) 3批工藝驗證的樣品完成后馬上進行注冊申報,且后續(xù)極少有申請人對此樣品進行穩(wěn)定性研究,即審評時缺乏生產(chǎn)規(guī)模樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù),對 6類藥物有一定缺陷。 對產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)。 中間控制! ? ①雜質(zhì)控制技術(shù)要求:如溴代異丁烷中其它溴代雜質(zhì)均可以控制在%以下,則成品中無需在進行相應(yīng)研究,直接按照未知雜質(zhì)控制在%以內(nèi)即可;如其它溴代物不能控制在 %以下,則要分別用各自的溴代物純品按照合成工藝進行反應(yīng),制備得到各步傳遞的相應(yīng)雜質(zhì)化合物,并對中間體進行雜質(zhì)傳遞和清除的研究和監(jiān)控,并在成品中將其作為已知雜質(zhì)進行控制。 ? 且合理的工藝路線是將屬于關(guān)鍵工藝的異構(gòu)體拆分納入工藝路線中! ? 起始物料的特殊控制要求:使用了鈀碳,必須對多批起始物料的殘留情況進行檢測。 含手性及多個手性中心的化合物,手性合成應(yīng)包括在注冊工藝中,如購買已含有手性中心的化合物作為起始原料,必須由供應(yīng)商提供詳細(xì)的工藝和雜質(zhì)的研究資料和質(zhì)量控制方法,并對多批(通常指 10批)具有一定規(guī)模批量的物料進行檢測以確定其質(zhì)量的穩(wěn)定一致性。 以下文件列入生產(chǎn)工藝信息表附件: ( 1)原料藥關(guān)鍵起始物料的來源、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法; ( 2)原料藥關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法; ( 3)原料藥放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn); ( 4)制劑關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法; ( 5)制劑放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 首仿藥: 是指第一個 獲得批準(zhǔn) 的仿制藥物。 2023年的 1月( 18個)、 5月( 27個)和 9月( 17個)各公布一次。 (五)加快優(yōu)先審評仿制藥的審評。如缺乏研究資料的地標(biāo)升國標(biāo)品種、多組分生化藥注射劑、中西藥復(fù)方口服和注射劑等,技術(shù)審評將不予認(rèn)可,申請人不宜再進行相關(guān)的仿制和變更研究,同時還應(yīng)關(guān)注原批準(zhǔn)品種繼續(xù)生產(chǎn)的安全性風(fēng)險。 ? 申報單位 B:從無手性開始合成,路線十幾步;合成純化出 45個雜質(zhì),用于每步的雜質(zhì)來源、傳遞和清除的研究。已經(jīng)受理的仿制藥注冊申請中,國內(nèi)已有批準(zhǔn)上市原研藥的,沒有達(dá)到與原研藥質(zhì)量和療效一致的不予批準(zhǔn);國內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市原研藥的,按原標(biāo)準(zhǔn)有條件批準(zhǔn),企業(yè)在上市后 3年內(nèi)需通過與原研藥的一致性評價,未通過的屆時注銷藥品批準(zhǔn)文號;企業(yè)可以選擇撤回已申報的仿制藥申請,改按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)完善后重新申報,單獨排隊進行審評審批,批準(zhǔn)上市后免于參與仿制藥質(zhì)量一致性評價。 ? ( 2)臨床試驗為“第一關(guān)鍵要素”,但非藥監(jiān)系統(tǒng)單位 臨床醫(yī)院監(jiān)管乏力 。 ? ( 3)全國整體誠信度體系尚未建立,缺乏“自律”的社會基礎(chǔ)。 ? 解讀 ? ( 1)是為了解決積壓品種出臺的政策,但在研或今后研發(fā)的未注冊申報仿制藥均應(yīng)遵循該核心原則。 例:替格瑞洛 B單位更符合技術(shù)法規(guī)的要求,審評老師一定會參照其研究情況 制定審評的標(biāo)準(zhǔn),但不一定必須做到 B單位的水平。對于注射劑劑型選擇不合理的相關(guān)變更、增加不合理規(guī)格等補充申請,技術(shù)審評也將不予認(rèn)可。對優(yōu)先審評的仿制藥,探索實行生物等效性試驗方案備案;生物等效性試驗方案通過備案后,臨床試驗機構(gòu)即可以開展試驗。 ? 仿制藥(大仿制):由藥審中心確定。 ? 具有的優(yōu)勢 ? 屬于“偽命題”!審評中的優(yōu)勢不明顯,反而會因第一個被審評而被審評老師關(guān)注度提高,可能的優(yōu)勢會出現(xiàn)因申請人研究不充分,但審評老師因?qū)ζ贩N的特性了解程度尚不高,未發(fā)現(xiàn)缺陷而通過審評;而后注冊的同品種有研究水平較高者,使審評人員發(fā)現(xiàn)以前未關(guān)注到的問題。 附件: ( 1)注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達(dá)到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模 ,只是中試生產(chǎn)規(guī)模(部分企業(yè)規(guī)模更低 ,還有報每批 1萬片 /粒 )。 ( 4)供應(yīng)商的資質(zhì)與良好的溝通合作 因制藥企業(yè)需求量較低,通常難以獲得供應(yīng)商的配合。 ? ( 1)如符合限度要求,則在此步進行控制。 ? ②物料監(jiān)控結(jié)果:多批未檢出溴代甲、乙烷,但均檢出溴代丙烷(均在 %以內(nèi))和溴代正丁烷(大多批次超過 %,在約 %以內(nèi))。 上述信息對于評價申報工藝的合理性是必不可少的,可根據(jù)信息量的大小,酌情在“ ”部分提供相關(guān)資料(或單獨成冊作為附件 )。 目前絕大部分申請人采取的研究流程 小試研究 中試研究及 3批樣品制備 方法學(xué)驗證、質(zhì)量及 穩(wěn)定性研究 3批生產(chǎn)工藝驗證樣品制備 注冊申報 工藝、質(zhì)量的 SOP 也是被接受的一種注冊流程方式,但需要完善穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù) 注冊生產(chǎn)樣品批量的最新要求: 在今后大生產(chǎn)的生產(chǎn)線上按照 GMP驗證過的可正常生產(chǎn)的最低以上批量制備注冊生產(chǎn)用的三批樣品,商業(yè)化大生產(chǎn)與此批量相同,或在此基礎(chǔ)上放大 23倍。 ②通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向,在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對性控制措施,并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究,有效抑制藥品的降解,實現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動性地把控藥品雜質(zhì)。 ? 需要根據(jù)藥物的特性設(shè)計,如吸收的快 /慢、腸溶 /緩釋、半衰期長 /短等。 ? ( 4)試驗制劑與參比制劑的含量差異過大,又未進行測定,導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)較大偏差而誤判。 ? 存在的問題:未提供完整的試驗圖譜,如僅提供了受試者樣品的測定圖譜,缺少方法學(xué)驗證圖譜,缺少隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線、質(zhì)控樣品的測定圖譜等;或圖譜缺少重要的溯源信息,如未標(biāo)示分析日期和進樣時問,未標(biāo)示受試者編碼、樣品編號等信息,未提供積分參數(shù);有的采用不合理方式積分;有的采用了手動積分,但未提供合理的原因。 ③ 參比制劑說明書中未陳述食物對吸收或者給藥方式的影響。 2023年 12月 1日新版藥典實行前完成并注冊申報的生物等效性試驗,結(jié)果按照 2023版藥典的規(guī)定判定;之后的按照新版藥典規(guī)定判定。 ? 對于仿制緩釋制劑,均應(yīng)當(dāng)在空腹給藥生物等效的基礎(chǔ)上,進行餐后給藥的生物等效性試驗,證實在進食狀態(tài)下與被仿品亦具有生物等效性。申報資料中應(yīng)詳細(xì)說明試驗樣品及其保存條件,包括提交試驗機構(gòu)的樣品量、批號、含量,生物等效性試驗中已使用的樣品量、剩余量,剩余樣品的保管單位、保管方式及相關(guān)責(zé)任人(可參考美國 FDA的相關(guān)指導(dǎo)原則)。 技術(shù)要求: ( 1) 應(yīng)在符合 GMP條件下制備(但不一定必須要有 GMP證);( 2)采用的處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與今后擬上市產(chǎn)品一致;( 3)規(guī)模應(yīng)達(dá)到中試以上 是真正用于人體的產(chǎn)品,審評人員對其質(zhì)量的關(guān)注度高于注冊生產(chǎn)三批 ? 生物樣本測定方法 ? 方法的專屬性或靈敏度不能滿足測試要求 ? 生物樣品測定及方法學(xué)驗證與通常的藥學(xué)研究的有關(guān)物質(zhì)、含量測定等是完全不同的概念,因藥物濃度低,干擾因素多難度要遠(yuǎn)高于體外檢測。如無充分依據(jù),則需要對每一個規(guī)格均進行等效性試驗。 特性鑒定 雜質(zhì)譜分析 ( 3) 與原研藥進行雜質(zhì)譜的對比分析:是雜質(zhì)譜分析的重要內(nèi)容之一,在相應(yīng)雜質(zhì)物質(zhì)一致性的求證中,分析手段不能等同于日常檢測,分離技術(shù)(如 HPLC法)與光譜分析(質(zhì)譜或二極管陣列檢測)相結(jié)合或使用分析標(biāo)識物(如雜質(zhì)對照品)、多種洗脫條件下的相對
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