【正文】 ， ? 備案制的可能性較低。 技術(shù)要求 不會有明顯改變。 ? ②國內(nèi)無原研藥上市的，如研究達(dá)到技術(shù)指導(dǎo)原則要求，可以先批準(zhǔn)上市， 3年內(nèi)重新開展一致性評價并獲得通過。 ? （ 2）體內(nèi)生物等效性評價派：認(rèn)為體外溶出度曲線的一致性并不能代表體內(nèi)的一致性，必須進行體內(nèi)的生物等效性試驗。 立項可行性一直是不被重視的重大問題 即不是國內(nèi)外已被批準(zhǔn)的均是仿制的目標(biāo) ? 國家局 140號文 ? 對此類注冊申請，申請人需證明其技術(shù)創(chuàng)新性且安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢。仿制藥審評應(yīng)嚴(yán)格要求仿制藥與被仿制藥的一致性。 ? 兒童用藥 ? 是指專門用于兒童的藥物 /規(guī)格，即說明書中既有成人又有兒童的適應(yīng)癥和用法用量的不包括在內(nèi)！也不是掛上兒童用藥的“牌子”即可優(yōu)先，需要經(jīng)討論確定。 目的：賣個好價錢！ ? （ 2）在同一品種集中一起審評的政策下，最主要的是扎扎實實做好研究工作，而非搶首家或前三家申報注冊。 要求： 主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角 現(xiàn)實： 科研單位是主體，企業(yè)是配角 造成的惡果： 紙上談兵，無法“正常生產(chǎn)出質(zhì)量合格產(chǎn)品” 現(xiàn)階段解決方式 ：各負(fù)其責(zé)，緊密協(xié)作，取長補短 科研單位任務(wù)： 在 了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎(chǔ)上， 深入進行全面的基礎(chǔ)研究 并 模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程 ，掌握影響產(chǎn)品 “合成工藝、制劑 處方工藝、質(zhì)量屬性 ”的方方面面因素。 存在的主要問題 （ 1）供應(yīng)商不提供起始物料的合成工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 必須要，至少要提供合成工藝的路線圖和所用的物料和試劑，否則只能換供應(yīng)商！ （ 2）起始物料和工藝路線的選擇不合理 （ 3）沒有對起始物料中可能存在的雜質(zhì)進行 科學(xué)合理的分析 并加以控制 ，對其工藝雜質(zhì) (包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì) )進行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進行詳細(xì)的研究 。為工藝研究與驗證中重點考察內(nèi)容。 b、溴代正丁烷控制在 %以上，其它在 %以內(nèi)；然后對溴代正丁烷所產(chǎn)生的雜質(zhì)情況進行傳遞、清除研究。中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。 生產(chǎn)信息 — 工藝驗證和評價 （ 1）純度： %以上 （ 2）具有代表性：注冊生產(chǎn) 3批中的一批，或工藝與注冊批一致的中試規(guī)模以上批次；如純度不夠需要精制，但精制方法如與原料藥的精制不一致，則不能用于晶型、熱分析中某些項目等的確定。以列表的形式對樣品與原研品進行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì)，哪些為超過原研藥及指導(dǎo)原則規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的思路，重點研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。 ? 符合要求可僅進行高規(guī)格產(chǎn)品的等效性試驗，可豁免較低規(guī)格產(chǎn)品等效性試驗。 ? 靈敏度通常應(yīng)高于最低取樣點的藥物濃度；不能有干擾物。 建議列表說明。 ? 餐后生物等效性試驗設(shè)計的具體方法和要求可參考國外的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。 ? 中國藥典 2023版附錄生物等效性試驗指導(dǎo)原則中，又進行了修改，已要求受試制劑與參比制劑 AUC和 Cmax幾何均值比的 90％ 置信區(qū)間均在％ ～ ％范圍內(nèi)。 ②參比制劑說明書中已明確規(guī)定臨床只能在空腹?fàn)顟B(tài)下服用。 ? 試驗圖譜 ? 技術(shù)要求：生物樣本測定圖譜是數(shù)據(jù)溯源的重要依據(jù)，因此申報資料中要求提供全部的試驗圖譜。 ? （ 3）生物等效性試驗的產(chǎn)品未進行充分的質(zhì)量研究，特別是溶出度曲線的一致性研究，且未進行穩(wěn)定性試驗。一般峰濃度之前不少于 3個取樣點，峰濃度附近有 3個取樣點，消除相不少于 4個取樣點，最后的取樣點血藥濃度應(yīng)下降到峰濃度的 1/10以下。即不是從得到的產(chǎn)品分析結(jié)果 色譜圖開始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況，而是從雜質(zhì)來源的分析入手，結(jié)合產(chǎn)品的實際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料及由其引入的雜質(zhì)等各種潛在雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險級別，有針對性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)。 ? （ 2） 3批工藝驗證的樣品完成后馬上進行注冊申報，且后續(xù)極少有申請人對此樣品進行穩(wěn)定性研究，即審評時缺乏生產(chǎn)規(guī)模樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，對 6類藥物有一定缺陷。 對產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)。 中間控制！ ? ①雜質(zhì)控制技術(shù)要求：如溴代異丁烷中其它溴代雜質(zhì)均可以控制在%以下，則成品中無需在進行相應(yīng)研究，直接按照未知雜質(zhì)控制在%以內(nèi)即可；如其它溴代物不能控制在 %以下，則要分別用各自的溴代物純品按照合成工藝進行反應(yīng)，制備得到各步傳遞的相應(yīng)雜質(zhì)化合物，并對中間體進行雜質(zhì)傳遞和清除的研究和監(jiān)控，并在成品中將其作為已知雜質(zhì)進行控制。 ? 且合理的工藝路線是將屬于關(guān)鍵工藝的異構(gòu)體拆分納入工藝路線中！ ? 起始物料的特殊控制要求：使用了鈀碳，必須對多批起始物料的殘留情況進行檢測。 含手性及多個手性中心的化合物，手性合成應(yīng)包括在注冊工藝中，如購買已含有手性中心的化合物作為起始原料，必須由供應(yīng)商提供詳細(xì)的工藝和雜質(zhì)的研究資料和質(zhì)量控制方法，并對多批（通常指 10批）具有一定規(guī)模批量的物料進行檢測以確定其質(zhì)量的穩(wěn)定一致性。 以下文件列入生產(chǎn)工藝信息表附件： （ 1）原料藥關(guān)鍵起始物料的來源、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （ 2）原料藥關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （ 3）原料藥放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； （ 4）制劑關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （ 5）制劑放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 首仿藥： 是指第一個 獲得批準(zhǔn) 的仿制藥物。 2023年的 1月（ 18個）、 5月（ 27個）和 9月（ 17個）各公布一次。 （五）加快優(yōu)先審評仿制藥的審評。如缺乏研究資料的地標(biāo)升國標(biāo)品種、多組分生化藥注射劑、中西藥復(fù)方口服和注射劑等，技術(shù)審評將不予認(rèn)可，申請人不宜再進行相關(guān)的仿制和變更研究，同時還應(yīng)關(guān)注原批準(zhǔn)品種繼續(xù)生產(chǎn)的安全性風(fēng)險。 ? 申報單位 B：從無手性開始合成，路線十幾步；合成純化出 45個雜質(zhì)，用于每步的雜質(zhì)來源、傳遞和清除的研究。已經(jīng)受理的仿制藥注冊申請中，國內(nèi)已有批準(zhǔn)上市原研藥的，沒有達(dá)到與原研藥質(zhì)量和療效一致的不予批準(zhǔn)；國內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市原研藥的，按原標(biāo)準(zhǔn)有條件批準(zhǔn)，企業(yè)在上市后 3年內(nèi)需通過與原研藥的一致性評價，未通過的屆時注銷藥品批準(zhǔn)文號；企業(yè)可以選擇撤回已申報的仿制藥申請，改按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)完善后重新申報，單獨排隊進行審評審批，批準(zhǔn)上市后免于參與仿制藥質(zhì)量一致性評價。 ? （ 2）臨床試驗為“第一關(guān)鍵要素”，但非藥監(jiān)系統(tǒng)單位 臨床醫(yī)院監(jiān)管乏力 。 ? （ 3）全國整體誠信度體系尚未建立，缺乏“自律”的社會基礎(chǔ)。 ? 解讀 ? （ 1）是為了解決積壓品種出臺的政策，但在研或今后研發(fā)的未注冊申報仿制藥均應(yīng)遵循該核心原則。 例：替格瑞洛 B單位更符合技術(shù)法規(guī)的要求，審評老師一定會參照其研究情況 制定審評的標(biāo)準(zhǔn)，但不一定必須做到 B單位的水平。對于注射劑劑型選擇不合理的相關(guān)變更、增加不合理規(guī)格等補充申請，技術(shù)審評也將不予認(rèn)可。對優(yōu)先審評的仿制藥，探索實行生物等效性試驗方案備案；生物等效性試驗方案通過備案后，臨床試驗機構(gòu)即可以開展試驗。 ? 仿制藥（大仿制）：由藥審中心確定。 ? 具有的優(yōu)勢 ? 屬于“偽命題”！審評中的優(yōu)勢不明顯，反而會因第一個被審評而被審評老師關(guān)注度提高，可能的優(yōu)勢會出現(xiàn)因申請人研究不充分，但審評老師因?qū)ζ贩N的特性了解程度尚不高，未發(fā)現(xiàn)缺陷而通過審評；而后注冊的同品種有研究水平較高者，使審評人員發(fā)現(xiàn)以前未關(guān)注到的問題。 附件： （ 1）注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達(dá)到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模 ，只是中試生產(chǎn)規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低 ，還有報每批 1萬片 /粒 ）。 （ 4）供應(yīng)商的資質(zhì)與良好的溝通合作 因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應(yīng)商的配合。 ? （ 1）如符合限度要求，則在此步進行控制。 ? ②物料監(jiān)控結(jié)果：多批未檢出溴代甲、乙烷，但均檢出溴代丙烷（均在 %以內(nèi)）和溴代正丁烷（大多批次超過 %，在約 %以內(nèi)）。 上述信息對于評價申報工藝的合理性是必不可少的，可根據(jù)信息量的大小，酌情在“ ”部分提供相關(guān)資料（或單獨成冊作為附件 )。 目前絕大部分申請人采取的研究流程 小試研究 中試研究及 3批樣品制備 方法學(xué)驗證、質(zhì)量及 穩(wěn)定性研究 3批生產(chǎn)工藝驗證樣品制備 注冊申報 工藝、質(zhì)量的 SOP 也是被接受的一種注冊流程方式，但需要完善穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù) 注冊生產(chǎn)樣品批量的最新要求： 在今后大生產(chǎn)的生產(chǎn)線上按照 GMP驗證過的可正常生產(chǎn)的最低以上批量制備注冊生產(chǎn)用的三批樣品，商業(yè)化大生產(chǎn)與此批量相同，或在此基礎(chǔ)上放大 23倍。 ②通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動性地把控藥品雜質(zhì)。 ? 需要根據(jù)藥物的特性設(shè)計，如吸收的快 /慢、腸溶 /緩釋、半衰期長 /短等。 ? （ 4）試驗制劑與參比制劑的含量差異過大，又未進行測定，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)較大偏差而誤判。 ? 存在的問題：未提供完整的試驗圖譜，如僅提供了受試者樣品的測定圖譜，缺少方法學(xué)驗證圖譜，缺少隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線、質(zhì)控樣品的測定圖譜等；或圖譜缺少重要的溯源信息，如未標(biāo)示分析日期和進樣時問，未標(biāo)示受試者編碼、樣品編號等信息，未提供積分參數(shù)；有的采用不合理方式積分；有的采用了手動積分，但未提供合理的原因。 ③ 參比制劑說明書中未陳述食物對吸收或者給藥方式的影響。 2023年 12月 1日新版藥典實行前完成并注冊申報的生物等效性試驗，結(jié)果按照 2023版藥典的規(guī)定判定；之后的按照新版藥典規(guī)定判定。 ? 對于仿制緩釋制劑，均應(yīng)當(dāng)在空腹給藥生物等效的基礎(chǔ)上，進行餐后給藥的生物等效性試驗，證實在進食狀態(tài)下與被仿品亦具有生物等效性。申報資料中應(yīng)詳細(xì)說明試驗樣品及其保存條件，包括提交試驗機構(gòu)的樣品量、批號、含量，生物等效性試驗中已使用的樣品量、剩余量，剩余樣品的保管單位、保管方式及相關(guān)責(zé)任人（可參考美國 FDA的相關(guān)指導(dǎo)原則）。 技術(shù)要求： （ 1） 應(yīng)在符合 GMP條件下制備（但不一定必須要有 GMP證）；（ 2）采用的處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與今后擬上市產(chǎn)品一致；（ 3）規(guī)模應(yīng)達(dá)到中試以上 是真正用于人體的產(chǎn)品，審評人員對其質(zhì)量的關(guān)注度高于注冊生產(chǎn)三批 ? 生物樣本測定方法 ? 方法的專屬性或靈敏度不能滿足測試要求 ? 生物樣品測定及方法學(xué)驗證與通常的藥學(xué)研究的有關(guān)物質(zhì)、含量測定等是完全不同的概念，因藥物濃度低，干擾因素多難度要遠(yuǎn)高于體外檢測。如無充分依據(jù)，則需要對每一個規(guī)格均進行等效性試驗。 特性鑒定 雜質(zhì)譜分析 （ 3） 與原研藥進行雜質(zhì)譜的對比分析：是雜質(zhì)譜分析的重要內(nèi)容之一，在相應(yīng)雜質(zhì)物質(zhì)一致性的求證中，分析手段不能等同于日常檢測，分離技術(shù)（如 HPLC法）與光譜分析（質(zhì)譜或二極管陣列檢測）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識物（如雜質(zhì)對照品）、多種洗脫條件下的相對