【正文】 在同一品種集中一起審評(píng)的政策下，最主要的是扎扎實(shí)實(shí)做好研究工作，而非搶首家或前三家申報(bào)注冊(cè)。 ? 分散片受劑型限制，在水中分散后服用難以改變其不良口感 不合理的劑型。 ? 兒童用藥 ? 是指專門用于兒童的藥物 /規(guī)格，即說(shuō)明書中既有成人又有兒童的適應(yīng)癥和用法用量的不包括在內(nèi)！也不是掛上兒童用藥的“牌子”即可優(yōu)先，需要經(jīng)討論確定。健全兒童用藥管理的相關(guān)制度，完善兒童臨床用藥規(guī)范，鼓勵(lì)企業(yè)積極完善說(shuō)明書中兒童用藥信息。仿制藥審評(píng)應(yīng)嚴(yán)格要求仿制藥與被仿制藥的一致性。國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委、工業(yè)和信息化部根據(jù)臨床應(yīng)用情況提出臨床急需、短缺藥品清單，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局會(huì)同有關(guān)部門研究提出意見(jiàn)報(bào)國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)后納入加快審批范圍。 立項(xiàng)可行性一直是不被重視的重大問(wèn)題 即不是國(guó)內(nèi)外已被批準(zhǔn)的均是仿制的目標(biāo) ? 國(guó)家局 140號(hào)文 ? 對(duì)此類注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人需證明其技術(shù)創(chuàng)新性且安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢(shì)。對(duì)劑型或規(guī)格不合理的，注銷已上市品種的藥品批準(zhǔn)文號(hào)；不受理該仿制藥品品種的注冊(cè)申請(qǐng)；已經(jīng)受理的申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。 ? （ 2）體內(nèi)生物等效性評(píng)價(jià)派：認(rèn)為體外溶出度曲線的一致性并不能代表體內(nèi)的一致性，必須進(jìn)行體內(nèi)的生物等效性試驗(yàn)。 ? 解讀 ? （ 1）主要是對(duì) 3類及 3類以下品種按照此規(guī)定執(zhí)行。 ? ②國(guó)內(nèi)無(wú)原研藥上市的，如研究達(dá)到技術(shù)指導(dǎo)原則要求，可以先批準(zhǔn)上市， 3年內(nèi)重新開展一致性評(píng)價(jià)并獲得通過(guò)。 ? 優(yōu)點(diǎn)：一報(bào)一批，大大縮短注冊(cè)申報(bào)后等待審評(píng)的時(shí)間。 技術(shù)要求 不會(huì)有明顯改變。 ? 新的分類預(yù)測(cè) ? 基本按照已有分類，但可能會(huì)明確“不能改變國(guó)外已上市制劑的劑型” 。 ? 技術(shù)要求 ? 實(shí)質(zhì)性改變的可能性很??！仍然維持注冊(cè)臨床和注冊(cè)生產(chǎn)的“兩報(bào)兩批” ， ? 備案制的可能性較低。 原因分析 普通劑型之間的改變不太可能歸入“創(chuàng)新型新藥”。 ? 缺點(diǎn)：缺少了臨床審評(píng)關(guān)，大大增加了研發(fā)水平不高的注冊(cè)申請(qǐng) 人的注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)，把退審的可能性推遲到了完成生物等效性以后，申請(qǐng)人的研發(fā)費(fèi)用大幅增加。 ? ? 或者撤回重新研究再申報(bào)！可以給予特殊政策。 ? （ 2）會(huì)大大加快積壓品種的處理速度。 ? 管理方的困惑：主流意見(jiàn)是同意以體內(nèi)等效性為最佳評(píng)價(jià)方式，但涉及的品種有幾十萬(wàn)個(gè)，以國(guó)內(nèi)可以承擔(dān)等效性研究的臨床基地計(jì)算，可能需要幾十年才能完成，實(shí)際上無(wú)法操作！ ? 企業(yè)的對(duì)策：建議企業(yè)根據(jù)品種在市場(chǎng)上的地位，選擇本企業(yè)的“拳頭產(chǎn)品”，充分查詢、綜合其體內(nèi)外研究的資料，在溶出度曲線一致性評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，除屬于 BCS一類的藥物外，推薦繼續(xù)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)跟原研藥的一致性。 ? 審評(píng)審批過(guò)程中發(fā)現(xiàn)屬于上述（ 2）、（ 3）、（ 4）三種情形的已上市品種，尚未列入 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 的，及時(shí)列入 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 。凡無(wú)法證明具備上述優(yōu)勢(shì)的，不予批準(zhǔn)。對(duì)已經(jīng)受理的臨床急需且專利到期前 3年的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和專利到期前 1年的生產(chǎn)申請(qǐng)，加快審評(píng)審批。藥學(xué)審評(píng)重點(diǎn)為參比制劑的選擇、處方工藝的合理性以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性、均一性和安全性控制；臨床療效重點(diǎn)考察生物等效性試驗(yàn)。加強(qiáng)兒童用藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)。 ? 現(xiàn)階段主要集中在口服抗生素和呼吸系統(tǒng)用藥方面，其它暫不屬于優(yōu)先范疇。 ? 口服液可以添加大量輔料，通過(guò)增加稠度、甜味劑、清涼劑、酸味劑等改善其口感 合理劑型（前提是溶液狀態(tài)穩(wěn)定性良好）。 （四）首仿藥在審評(píng)過(guò)程中的優(yōu)勢(shì)所在 ? 適合市場(chǎng)需要 ? 是個(gè)需要綜合性學(xué)科解決的大問(wèn)題。某些大牌研究院所、高校也認(rèn)為自己是“當(dāng)仁不讓的主體” 認(rèn)識(shí)觀 從臨床應(yīng)用為最終的根本目標(biāo)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目是否達(dá)到安全、有效、質(zhì)量可控 3類以下只關(guān)注藥學(xué)研究，很少有人考慮藥理毒理和臨床方面的情況和問(wèn)題；立項(xiàng)的合理性和研究工作似乎和臨床使用無(wú)關(guān) 通知增加了以下內(nèi)容： 工藝信息表記載的生產(chǎn)地址應(yīng)具體到廠房 /車間、生產(chǎn)線。 （舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥） 生產(chǎn)企業(yè)任務(wù)：逐級(jí)進(jìn)行批量放大，研究掌握各種設(shè)備下的工藝參數(shù)，驗(yàn)證處方、工藝、質(zhì)量的可行性、穩(wěn)定可重復(fù)性，建立工藝、各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程（ SOP）。 對(duì)于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。相當(dāng)部分的研究人員對(duì)此是一頭霧水，無(wú)從下手！ （ 4）沒(méi)有制定合理的質(zhì)量控制項(xiàng)目、方法和限度，并對(duì)相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。 ? 例 3： 沙庫(kù)必曲纈沙坦鈉的合成路線及起始物料控制 ? 合成工藝的合理性解析 ? （ 1）纈沙坦具有 1個(gè)手性中心，但為購(gòu)買的藥用級(jí)原料藥，按照最高的進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制，作為起始物料沒(méi)有問(wèn)題。 （ 2）技術(shù)要求 : 是在大量充分研究基礎(chǔ)上的總結(jié)，不是把關(guān)鍵步驟的研究資料放在此處。 舉例：非布司他 生產(chǎn)信息 — 關(guān)鍵步驟和中間體控制 舉例：非布司他合成工藝分析及物流、中間體控制策略 ? （ 1）起始物料 2的雜質(zhì)分析：有可能存在臨位、間位取代雜質(zhì)。但研究中發(fā)現(xiàn)，其各步反應(yīng)形成的雜質(zhì)與主成分性質(zhì)太接近，無(wú)法分離。 請(qǐng)切記這是最重要的資料?。。? 生產(chǎn)信息 — 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) （ 3） 工藝評(píng)價(jià)的基本要素 要證明申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性，至少應(yīng)進(jìn)行以下研究并提供相應(yīng)的資料。 此時(shí)應(yīng)結(jié)合對(duì)工藝的了解，重點(diǎn)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問(wèn)題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，并制訂注冊(cè)批樣品的生產(chǎn)批記錄與驗(yàn)證方案。 則第一批不能算工藝驗(yàn)證批次 工藝驗(yàn)證 是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證 按照工藝驗(yàn)證方案在今后商業(yè)化大生產(chǎn)的實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行的工藝驗(yàn)證，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性。 如用到對(duì)照品，應(yīng)明確其來(lái)源、純度、批號(hào)等 *：可以與對(duì)照品同時(shí)進(jìn)行對(duì)比（如 6類），也可以不對(duì)比，按照新藥的方式做研究（無(wú)法獲得對(duì)照品的情況下 ） 。 此處不是具體的研究資料，是整個(gè)資料中雜質(zhì)研究情況的總結(jié)。 雜質(zhì)譜對(duì)比的技術(shù)要求：分別對(duì)低于鑒定限的、低于質(zhì)控限的、高于質(zhì)控限的雜質(zhì)進(jìn)行對(duì)比，主要是對(duì)高于質(zhì)控限度的雜質(zhì)嚴(yán)格控制，低的可以不一致。 ? 新藥研發(fā)中的意義 ? 在藥學(xué)研究的各項(xiàng)達(dá)到一致的前提下，與原研藥在相同條件下進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，驗(yàn)證其與原研藥的活性成分在吸收速度和吸收程度兩方面是否一致，進(jìn)而確定其臨床可替代性。如普通片劑 /膠囊 原輔料等比例改變，緩釋膠囊（內(nèi)裝小丸）僅裝量變化。 ? 原則上選擇原研廠產(chǎn)品，結(jié)果才能支持試驗(yàn)制劑與 原研產(chǎn)品治療學(xué)是否達(dá)到等效的判斷 ? 試驗(yàn)樣品的要求 ? 常見(jiàn)問(wèn)題： ? （ 1）批量過(guò)低，很多采用實(shí)驗(yàn)室小試樣品進(jìn)行！放大后不符合生產(chǎn)的要求必須改變處方或工藝，導(dǎo)致需要重新再進(jìn)行等效性研究。 ? 測(cè)試樣品的穩(wěn)定性考察不完善 ? 被測(cè)試樣本從采樣到檢測(cè)周期一般需要幾周至幾個(gè)月完成，必須考察貯存和測(cè)試期間目標(biāo)物的穩(wěn)定性，并在申報(bào)資料中提供詳細(xì)的研究資料以及文獻(xiàn)資料，且不能僅以文獻(xiàn)資料代替。 ? 存在的問(wèn)題：申報(bào)資料中隨行質(zhì)控不完善，如質(zhì)控樣品數(shù)不夠，達(dá)不到未知樣品總數(shù)的 5％ ；有的品種不是將質(zhì)控樣品合理分布于分析批的測(cè)定過(guò)程，而是集中在分析批的開始或結(jié)束前測(cè)定質(zhì)控樣品，導(dǎo)致了試驗(yàn)結(jié)果的可靠性不能得到保證。 ? 藥品注冊(cè)申報(bào)單位在獲得生物等效性試驗(yàn)批件后，應(yīng)向試驗(yàn)機(jī)構(gòu) (臨床藥理基地 )提供試驗(yàn)樣品 (試驗(yàn)制劑及參比制劑 )，試驗(yàn)樣品的量應(yīng)不低于全檢需要量的 5倍。 免除餐后等效性試驗(yàn)的條件：對(duì)于仿制普通口服固體制劑，以下幾種情況可不進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。 體內(nèi)藥物釋放和吸收時(shí)間長(zhǎng)， 通常會(huì)“跨越就餐時(shí)間”！ ? 預(yù)試驗(yàn) ? 建議：進(jìn)行正式的生物等效性試驗(yàn)之前，可先進(jìn)行較小樣本的預(yù)試驗(yàn) 通常為 6人。 ? 國(guó)內(nèi)判斷標(biāo)準(zhǔn)：我國(guó) 2023年頒布的指導(dǎo)原則中采用的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，要求受試制劑與參比制劑 AUC幾何均值比的 90％ 置信區(qū)間在 80％ ～125％， Cmax幾何均值比的 90％ 置信區(qū)間在 70％ ～ 143％范圍內(nèi) 。 ? 中國(guó)藥典 2023版附錄生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則中，也已將 Cmax等效判定標(biāo)準(zhǔn)提高至幾何均值比的 90％ 置信區(qū)間應(yīng)在 75％ ～ 133％ 范圍 。 ? 舉例：比如對(duì)于普通制劑，通過(guò)預(yù)試驗(yàn)，可以避免第一取樣點(diǎn)已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了峰濃度的問(wèn)題；對(duì)于緩釋制劑，可以發(fā)現(xiàn)是否存在時(shí)滯、突釋等現(xiàn)象。這種情況下若受試制劑與參比制劑空腹給藥生物等效，則餐后給藥不等效的可能性很小。監(jiān)管機(jī)構(gòu)必要時(shí)可對(duì)樣品的真實(shí)性進(jìn)行核查。③如果給藥后的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于基底，則不需要扣除。 ? 資料中研究設(shè)計(jì)不合理，如穩(wěn)定性的考察時(shí)間不夠，樣品濃度不夠 僅考察一個(gè)濃度等。 ? （ 2）未在今后擬定的商業(yè)化大生產(chǎn)的車間、生產(chǎn)設(shè)備上制備，導(dǎo)致與今后上市銷售的產(chǎn)品存在一致性方面出現(xiàn)差異的可能性，且需要對(duì)在商業(yè)化生產(chǎn)線制備的樣品與等效性試驗(yàn)樣品的一致性進(jìn)行充分的研究對(duì)比，并在注冊(cè)資料中提交。 實(shí)際資料中未按此要求提供。 ? 取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)不合理 ? 藥時(shí)曲線要能夠覆蓋吸收相、分布相和消除相。 如出現(xiàn)高于質(zhì)控限度的雜質(zhì)，且經(jīng)研究確認(rèn)原研藥也出現(xiàn)同樣的雜質(zhì)，但原研藥該雜質(zhì)量低于注冊(cè)產(chǎn)品，則可以接受，但是需要進(jìn)行相關(guān)的安全性研究或提供文獻(xiàn)資料證明其安全性。 （ 2）雜質(zhì)譜分析的基本思路：①由傳統(tǒng)的 “以終為始 ”的被動(dòng)思維上升到 “以源為始 ”的主動(dòng)控制模式。 主要問(wèn)題 ： （ 1） 對(duì)用什么樣品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證不清楚。 存在的主要問(wèn)題： （ 1）從實(shí)驗(yàn)室研究規(guī)模直接跳躍到注冊(cè)批，無(wú)與生產(chǎn)設(shè)備原理基本一致的中間規(guī)模的多批次中試研究 可靠性差，生產(chǎn)工藝參數(shù)無(wú)依據(jù)！ （ 2）批量低，與商業(yè)化大生產(chǎn)不相匹配 無(wú)法證明大生產(chǎn)的可行性！ （ 3）把注冊(cè)批的工藝驗(yàn)證誤認(rèn)為就是“工藝驗(yàn)證”！只能“將錯(cuò)就錯(cuò)”，否則缺乏該項(xiàng)內(nèi)容省局不會(huì)受理！ 按照中國(guó)特色的方式處理 生產(chǎn)信息 — 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) ? （ 1）符合國(guó)外采用的一報(bào)一批，臨床、等效性實(shí)行備案制的注冊(cè)制度，只是在中間缺乏了臨床或等效性的階段。 常見(jiàn)問(wèn)題： 沒(méi)有或批次極少的中試研究，很多從實(shí)驗(yàn)室水平直接上到注冊(cè)臨床 /生產(chǎn)批；且注冊(cè)臨床 /生產(chǎn)批次的批量過(guò)低，遠(yuǎn)達(dá)不到可以實(shí)現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的水平。 各影響因素的控制策略 (起始原料、中間體質(zhì)量的控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應(yīng)參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與控制指標(biāo)等 )。 ? 起始物料及部分中間體可以采用在過(guò)程中適宜的中間體質(zhì)量控制中進(jìn)行控制在 %以內(nèi)，則成品中不需要再對(duì)其進(jìn)行分離檢測(cè)。 起始物料控制！ ? （ 2）中間反應(yīng)物料溴代異丁烷的雜質(zhì)分析和控制：可能存在溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代正丁烷 采用 GC進(jìn)行監(jiān)控。 注意： 原料藥的質(zhì)量控制不是只研究原料藥的成品，而是過(guò)程中所有的物