【正文】 同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應(yīng)的指標(biāo)。四、生物利用度與生物等效性(Bioavaliability and bioeqivalence)1．K,V和CL的關(guān)系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=4. 吸收速率常數(shù)（Ka）：是反映藥物吸收快慢地一個(gè)指標(biāo)。二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)一級(jí)消除：t1/2=零級(jí)消除：t1/2=c。K值具有可加性。表達(dá)式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 總清除率： CLs=CL（r）+CL（h）+CL（other） CL（r） 腎清除率；CL（h） 肝清除率。體重70kg的人，血漿容積約3L，細(xì)胞間液約9L，細(xì)胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達(dá)37L。 (V外推) Vβ＝FX。Vd的計(jì)算： Vd＝X。CL=KV二房室模型c=Ae^(αt)+ Be^(βt)lgc=lgB–βt/Lgc(r)=lgA–αt/t 1/2α＝t 1/2β＝三、藥物動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù)及意義 1. 表觀分布容積（Apparent volume of distribution, Vd ) Vd=X。– (Kt / )t1/2=V=X。 一房室模型1. 單次靜脈注射c=c。為零級(jí)消除速率常數(shù) 飽和動(dòng)力學(xué)過(guò)程 ( MichaelisMenten kinetics) ：dc/dt=Vmc/(Km+c) Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當(dāng)Kmc時(shí)，即在低濃度時(shí)，MM式可簡(jiǎn)化為： dc/dt=Vmc/Km這時(shí)的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級(jí)動(dòng)力學(xué)。K。公式： dc/dt=K。eKtc。 非消化道吸收 (NonGI absorption)靜脈給藥；肌肉注射；皮下給藥；肺吸入；皮膚給藥2. 藥物的分布 (distribution)a、組織血流量；b、蛋白結(jié)合率；c、體內(nèi)特殊屏障： 血腦屏障；胎盤屏障3. 藥物的生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation)主要在肝臟，藥物通過(guò)生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果：轉(zhuǎn)化成無(wú)活性代謝物 無(wú)活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物 將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物 產(chǎn)生有毒物質(zhì)4. 藥物的排泄 (excretion)腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過(guò)率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄 第二節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)基本概念 1. 房室模型 (partment model)——自己看藥代書2. 動(dòng)力學(xué)過(guò)程（速率過(guò)程, rate process) 一級(jí)速率 (firstorder rate)：藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。臨床藥物動(dòng)力學(xué)（clinical pharmacokinetics,）將藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本原理和方法應(yīng)用于人體對(duì)藥物的吸收和處置的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。臨床藥理學(xué)張廣欽臨床藥理學(xué)（clinical pharmacology）：是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過(guò)程的一門交叉學(xué)科。臨床藥理學(xué)發(fā)展 的主要原因： 1 新藥的品種和數(shù)量不斷增加，急需加強(qiáng)對(duì)新藥的評(píng)價(jià)和管理 2 藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重性 3 合理用藥的需要臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容 2 . 臨床藥動(dòng)學(xué)研究 3. 臨床藥效學(xué)研究臨床藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù) 第二章 臨床藥代動(dòng)力學(xué)與治療藥物監(jiān)測(cè)藥物動(dòng)力學(xué)（又稱藥物代謝動(dòng)力學(xué)，pharmacokinetics, PK）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過(guò)程，即機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程與時(shí)間之間的關(guān)系。 第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物吸收方式：簡(jiǎn)單被動(dòng)擴(kuò)散；易化擴(kuò)散；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)； 胞飲 等 影響藥物吸收的因素：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式；藥物的理化性質(zhì)；給藥途徑；劑型；吸收部位的血流狀況；藥物濃度 消化道吸收口腔吸收 胃腸道吸收 從胃吸收 從小腸吸收 從直腸吸收影響消化道吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)；劑型；食物；胃腸道的功能狀態(tài)；首過(guò)效應(yīng)；藥物的相互作用 dc/dt=Kc積分后得： c=c。為初始血漿藥物濃度，K為一級(jí)消除速率常數(shù) 零級(jí)速率（zeroorder rate)：藥物的消除速率在任何時(shí)間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無(wú)關(guān)。積分后得：c=c。tK。當(dāng)cKm時(shí)，即在高濃度時(shí)，MM式可簡(jiǎn)化為：dc/dt=Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級(jí)過(guò)程。ektKtlgc=lgc。/ C。/C。/c。/ (V面積) Vss=V1+V2+ …… (V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推V面積V穩(wěn)態(tài)意義：在于利用Vd可對(duì)藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。Vd分布情況3~5L肝素 ()藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中10~20L卡那霉素 ()分布在細(xì)胞外~40L 異煙肼 ()分布細(xì)胞內(nèi)液100~200L氯丙嗪 20 (220L/kg)分布‘深部’組織2. 清除率（ Clearance,CL）：指單位時(shí)間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。 3. 消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）K表示單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。 Ks=K（r）+K（h）+K（other）t1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。/2K。吸收分?jǐn)?shù)(F)：反應(yīng)藥物吸收的程度，即吸收入體藥物占所給藥物的百分比。生物利用度：指藥物被機(jī)體吸收的程度和速度?？赏ㄟ^(guò)生物利用來(lái)評(píng)價(jià)生物等效性治療藥物監(jiān)測(cè) 血漿藥物濃度與藥效一、血藥濃度與藥效相關(guān)性 藥物劑量與藥效之間的關(guān)系在個(gè)體之間差別較大。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性2 異煙肼 血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變 異煙肼治療結(jié)核時(shí)，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。因此，慢乙酰化者發(fā)病率高。乙酰化狀態(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間，與肝毒性有相關(guān)性。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時(shí)間。藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應(yīng)。靶濃度：藥物治療的中間性終點(diǎn)。二、靶濃度的測(cè)定血漿藥物濃度監(jiān)測(cè) 適用于下列情況：1. 找不到一個(gè)靶效應(yīng)作為治療指標(biāo)；，而個(gè)體內(nèi)變異?。?. 藥物的治療指數(shù)很??；4. 新藥的臨床試驗(yàn)三、血藥濃度監(jiān)測(cè)的局限性 1． 2． 3．四、血藥濃度測(cè)定的適應(yīng)范圍 1． 預(yù)防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)3． 治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起的癥狀極易混淆5． 疑有耐藥性發(fā)生治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）：是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代的分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其他體液中的藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)。 測(cè)試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性2． 必須掌握好采藥時(shí)間4． 有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性6． 樣本必須及時(shí)測(cè)定。第二節(jié) 臨床試驗(yàn)一、藥物臨床評(píng)價(jià) 1. 病人的選擇 2. 臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的選擇二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的四項(xiàng)原則 第Ⅰ類錯(cuò)誤：假陽(yáng)性誤差 α ；第Ⅱ類錯(cuò)誤：假陰性誤差 β 2. 對(duì)照原則平行對(duì)