【正文】 ，其溫度可在儀表中顯示出來(lái)。 家兔法：選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤?duì)熱原的反應(yīng)和人是相同的。 （ 6）高溫法和酸堿法 常采用 180℃ ／ 3～ 4 小時(shí)、 250℃ ／ 30～ 45 分鐘等條件徹底破壞熱原，或采用高錳酸鉀硫酸溶液可除去容器用具上的熱原。 （ 4）凝膠濾過(guò)法 用分子篩陰離子交換劑（二乙氨基乙基葡聚糖凝膠 A25）濾過(guò)可除去水中熱原。 （ 2）超濾法 在常溫條件下，相對(duì)分子質(zhì)量較大的熱原能被一定規(guī)格的超濾膜截留除去。 （ 1）吸附法 常用對(duì)熱原有較強(qiáng)吸附作用的活性炭作為吸附劑，通常用量為 %～%。另外，車(chē)間空氣潔凈度、溫度、濕度等不符合要求，使操作室有細(xì)菌污染。 （ 3）容器、設(shè)備：配制注射劑使用的容器、用具、管道、濾器等用前未徹底清洗處理合格，很容易引起細(xì)菌繁殖。由于蒸餾器結(jié)構(gòu)欠合理，操作及貯藏容器不當(dāng)，放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等都會(huì)污染熱原。 （ 6）熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波等所破壞。 （ 4）不揮發(fā)性：熱原 具有不揮發(fā)性，但可溶于水蒸氣所夾帶的霧滴而帶入蒸餾水中，因此，蒸餾水器上附有隔沫裝置。 （ 2）濾過(guò)性：熱原直徑約為 1～ 5nm，可通過(guò)一般濾器，甚至是微孔濾膜，孔徑小于 1nm 的超濾膜可除去絕大部分甚至全部熱原。 當(dāng)注射劑特別是輸液中含有熱原時(shí)，會(huì)產(chǎn)生熱原反應(yīng)，通常表現(xiàn)為注入人 體約半小 第 6 頁(yè) 共 34 頁(yè) 時(shí)后，出現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱（體溫可高達(dá) 40℃ 以上）、出汗和惡心嘔吐等現(xiàn)象，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、休克，甚至危及生命。其中脂多糖（ LPS）是熱原活性的主要成分， LPS 的結(jié)構(gòu)隨菌種不同而異。 、組成與特性 熱原是一種能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)，是微生物的代謝產(chǎn)物，為一高分子復(fù)合物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原，真菌甚至 病毒也能產(chǎn)生熱原。常用的局部止痛劑有 1﹪～ 2﹪苯甲醇， ﹪～ ﹪三氯叔丁醇、 ﹪～ 2﹪鹽酸普魯卡因等。 ：常用的有聚山梨酯 80 和聚氧乙烯蓖麻油。常用的金屬離子絡(luò)合劑有依地酸鹽及枸櫞酸、酒石酸等。 ：易氧化分解的藥物在配制注射液時(shí)，常向注射液中加入抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑和通入惰性氣體，以延緩和防止注射液中藥物的氧化變質(zhì)，提高注射劑的 穩(wěn)定性。如 5﹪葡萄糖注射液為等滲溶液， 20﹪～ 25﹪甘露醇注射液為高滲溶液。 滲透壓調(diào)節(jié)劑：醫(yī)藥學(xué)上的等滲溶液是指與血漿、淚液等體液具有相同滲透壓的溶液。 抑菌劑：凡采用濾過(guò)除菌或無(wú)菌操作法制備的注射 劑，均應(yīng)加入適宜的抑菌劑。人體 pH 值為 左右，只要不超過(guò)血液的緩沖極限量，人體可自行調(diào)節(jié) pH 值，一般調(diào)節(jié) pH 值在 4～ 9 之間。一般情況下在 80℃以上保溫下貯藏時(shí)間不宜超過(guò) 12 小時(shí)。 （ 2）注射用水的制備及儲(chǔ)存 ①原水的處理制備純化水：?離子交換法。 注射用水 （ 1）、注射用水的質(zhì)量要求 《中國(guó)藥典》 2020 年版規(guī)定，注射用水為無(wú)色的澄明液體，無(wú)臭，無(wú)味， pH 值應(yīng)為 ～ ?？勺鳛榕渲谱⑸鋭┑娜軇?。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水；可用于制備注射用水，不得用于注射劑的配制。 二、注射劑的溶劑與附加劑 （一）、注射劑的溶劑 制藥用水： （ 1）飲用 水： 通常為自來(lái)水或深井水，其質(zhì)量必須符合國(guó)家 GB574985 生活飲用水衛(wèi) 生標(biāo)準(zhǔn)。 滲透壓：注射劑的滲透壓要求與血液相等或相近。 （三）、注射劑的質(zhì)量要求 第 4 頁(yè) 共 34 頁(yè) 無(wú)菌 無(wú)熱原 可見(jiàn)異物 符合規(guī)定 pH 值：注射劑的 pH 值要求盡量與血液的 pH 值 相近。 ④ 皮下注射主要是水溶液，注射于真皮和肌肉之間，藥物吸收緩慢，注射劑量通常為 1～ 2ml。 ② 脊椎腔注射液的滲透壓應(yīng)與脊椎液相等，注射體積在 10ml 以下。靜脈注射多為水溶液，注射用油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射用。 按給藥部位分類(lèi) 按給藥部位可分為皮內(nèi)注射劑、皮下注射劑、肌內(nèi)注射劑、靜脈注射劑、脊椎腔注射劑等。 ③ 注射用片劑：系指藥物用無(wú)菌操作法制成的模印片或機(jī)壓片，臨用時(shí)用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用，如鹽酸嗎啡注射用片。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外已研制成功一批中藥粉針劑，如從天花粉中提取精制的結(jié)晶毒蛋白、人參提取物 、葛根湯提取精制物等制備成注射用粉針劑。這類(lèi)藥物一般可采用無(wú)菌操作法，將供注射用的滅菌粉狀藥物裝人安瓿或其他適宜容器中，臨用時(shí)用適當(dāng)?shù)娜苊饺芙饣蚧鞈摇? ② 注射用粉劑：俗稱(chēng) “ 粉針 ” 。但這些注射液一般僅供肌肉注射用。一般水溶性藥物要求在注射后達(dá)到速效，故多配成水溶液或水的復(fù)合溶液（如水溶液中另加 乙醇 、丙二醇、甘油等）。系將藥物配制成溶液（水性或非水性）、 第 3 頁(yè) 共 34 頁(yè) 懸液或乳濁液，裝入安瓿或多劑量容器中而成的制劑。例如現(xiàn)已 應(yīng)用的無(wú)針注射劑、無(wú)痛注射術(shù)以及生產(chǎn)上實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、聯(lián)動(dòng)化等，對(duì)克服其缺點(diǎn)、促進(jìn)其發(fā)展創(chuàng)造了有利的條件。 從以上特點(diǎn)可以看出，注射劑的優(yōu)點(diǎn)是十分突出的。 注射劑的缺點(diǎn) ① 注射時(shí)疼痛； ② 注射給藥不方便； ③ 注射劑由于不象內(nèi)服藥劑能經(jīng)過(guò)肌體的防御組織（肝臟），所以質(zhì)量要求比其他劑型嚴(yán)格，使用不當(dāng)更易發(fā)生危險(xiǎn)； ④ 制造過(guò)程比較復(fù)雜。 ，如昏迷或不能吞咽的病人。 （一）注射劑的特點(diǎn) ，其藥液直接注入組織或血管，無(wú)吸收過(guò)程或吸收過(guò)程很短，血藥濃度可迅速達(dá)到高峰發(fā)揮作用。無(wú)菌粉末用溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。 注射用無(wú)菌粉末 系指藥物制成的供臨用前用 適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物。 注射液 包括溶液型、乳狀液型或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等。 第 1 頁(yè) 共 34 頁(yè) 注射劑制備工藝 第 2 頁(yè) 共 34 頁(yè) 一、 注射劑的特點(diǎn)和分類(lèi) 注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑。 注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。其中，供靜脈滴注用的大體積（除另有規(guī)定外，一般不小于 100ml）注射液也稱(chēng)靜脈輸液?？捎眠m宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注。 注射用濃溶液 系指藥物制成的供臨用前稀釋后靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。 ，易被消化液破壞的藥物或首過(guò)效應(yīng)顯著的藥物，以及口服后不易吸收回對(duì)消化道刺激性較大的藥物，均可設(shè)計(jì)制成注射劑。 ，如局麻藥的使用或造影劑的局部造影。所以，口服給藥效果好的藥物，就不一定制成注射劑。至于注射劑的缺點(diǎn)由于近代醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，生產(chǎn)技術(shù)不斷革新，注射劑質(zhì)量的提高已能逐漸加以克服。 （二） 注射劑的分類(lèi) 按劑型的物態(tài)分類(lèi) ① 液體注射劑：亦稱(chēng)注射液，俗稱(chēng) “ 水針 ” 。主要是根據(jù)藥物的性質(zhì)與醫(yī)療的要求來(lái)決定的。有些藥物不宜制成水溶液，如在水中難溶或?yàn)樽⑸浜竽苎娱L(zhǎng)藥效等，可制成油溶液、水或油混懸液、乳濁液。 液體注射劑按容量分為小容量注射劑（ 20ml 以下，常規(guī)為 20ml）、大容量注射劑（ 50ml 以上，常規(guī)為 50、 100、 250、 500ml 等）。某些藥物穩(wěn)定性較差，制成溶液后易于分解變質(zhì)。如 青霉素 、 鏈霉素 、 苯巴比妥鈉 等均可制成 “ 粉針 ” 。還有一些藥物，如酶制劑（胰蛋白酶、 α 一糜蛋白酶、波羅蛋白酶、輔酶 A 等），為了保持穩(wěn)定亦常在無(wú)菌操作下冷凍干燥后制成注射用粉針劑；有的生物制品亦采用凍干法制成粉針劑，如胎盤(pán)白蛋白注射用粉針劑等。但此類(lèi)制劑目前應(yīng)用極少。不同部位給藥的注射劑具有不同的要 求： ① 靜脈注射分為靜脈推注和靜脈滴注，前者用量一般為 5～ 10ml，后者用量較大，多至數(shù)千毫升。凡是能夠?qū)е录t細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物均不宜靜脈給藥。 ③ 注射用水溶液、油溶液、混懸液均可作肌內(nèi)注射，一般劑量在 5ml 以下。 ⑤ 皮內(nèi)注射系注射于表皮和真皮之間，習(xí)慣稱(chēng)為皮試，一次注射量在 以下，常用于過(guò)敏性試驗(yàn)或疾病診斷。一般控制在 pH49。 安全性與穩(wěn)定性：注射劑不能對(duì)組織產(chǎn)生刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)；它應(yīng)具有一定的化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性與生物學(xué)穩(wěn)定性。 （ 2）純化水： 為 飲用水 經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。 （ 3）注射用水： 為純化水經(jīng)蒸餾所的的水。 （ 4）滅菌注射用水： 為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝所制備所的水，可作為注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬等檢查，均為符合規(guī)定，同時(shí)應(yīng)作細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，每 1ml 中含有內(nèi)毒素量應(yīng)小于 。 ?反滲透法 ②純化水蒸餾法制備注射用水：?多效蒸餾水機(jī) ?氣壓式蒸餾水機(jī) ③注射用水的收集與儲(chǔ)存： 注射用水的收集要采用密閉收集系統(tǒng)，儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲(chǔ)罐和輸送管道所采材料應(yīng)無(wú)菌，耐腐蝕，定期進(jìn)行清洗、滅菌，防止微 生物的滋生和污染，注射用水的儲(chǔ)存可采用 80℃以上保溫、 65℃ 第 5 頁(yè) 共 34 頁(yè) 以上循環(huán)或 4℃以下存放。 （二）注射劑的附加劑 pH 值調(diào)節(jié)劑：為了增加藥物的溶解度，保證藥物的穩(wěn)定性及減少對(duì)機(jī)體的局部刺激，滿(mǎn)足生理適應(yīng)性等要求，常需調(diào)節(jié)注射液的 pH 值。常用的 pH 值調(diào)節(jié)劑有：鹽酸、碳酸氫納、氫氧化鈉及磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉。 常用的抑菌劑有： ﹪苯酚， ﹪甲酚， ﹪三氯叔丁醇， 1﹪～ 3﹪苯甲醇， ﹪甲酯， ﹪丙酯。注射液的滲透壓最好與血漿滲透壓相等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖等。常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉。常用的惰性氣體為氮?dú)夂投趸純煞N。 ：有的注射液用于皮下或肌內(nèi)注射時(shí)，對(duì)組織常產(chǎn)生刺激而引起疼痛，為了緩和或減輕疼痛，可酌加局部止痛劑。 三、熱原 熱源是微生物的代謝產(chǎn)物。熱原能引起恒溫動(dòng)物和人體體溫異常升高。熱原由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成，多存在于細(xì)菌的細(xì)胞外膜。熱原主要由革蘭陰性桿菌產(chǎn)生，且產(chǎn)生的熱原致熱作用最強(qiáng)，革蘭陽(yáng)性桿菌產(chǎn)生的次之，革蘭陽(yáng)性球菌產(chǎn)生的最弱，霉菌、酵母菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。 （ 1）耐熱性：在通常的滅菌條件下，熱原往往不能被破壞，一般采用 180℃ 3～ 4小時(shí)、 250℃ 30～ 45 分鐘或 650℃ 1 分鐘等條件可徹底破壞熱原。 （ 3）水溶性：熱原水溶性極強(qiáng)，其濃縮的水溶液帶有乳光。 （ 5）被吸附性：熱原可以被活性炭、離子交換樹(shù)脂、石棉板等吸附。 （ 1）注射用水：注射用水含熱原是注射劑污染熱原的主要原因。 （ 2）原輔料：合成的化學(xué)原料污染的機(jī)會(huì)比較少，而生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等，由于細(xì)菌容易增殖而容易引起熱原污染，營(yíng)養(yǎng) 性藥物如注射用葡萄糖由于貯存和運(yùn)輸過(guò)程中包裝損壞而容易污染。 （ 4）制造過(guò)程及生產(chǎn)環(huán)境：注射劑在制造過(guò)程中，由于操作人員未能?chē)?yán)格按照操