【正文】 級的規(guī)定。新《規(guī)范》明確了“藥品”的定義、批次的確定原則等；生產(chǎn)前的現(xiàn)場檢查、生產(chǎn)結(jié)束后的清場要求；純水、注射用水的生產(chǎn)、輸送及貯存要求等作出了明確的規(guī)定。新版《GMP》對以下幾方面進行了闡述：1總則；2人員；3廠房；4設(shè)備；5衛(wèi)生；6原料、輔料及包裝材料；7生產(chǎn)管理；8包裝和貼簽；9生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理；10文件質(zhì)量管理部門；11自檢；12銷售記錄；13用戶意見和不良反應(yīng)報告；14附錄。在以后的實踐中逐步進行了修改，先后出版了（98）版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和（1999/6/18）版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，現(xiàn)今以99版指導(dǎo)GMP的實施和認證。二、中國《GMP》的發(fā)展與歷史1988年8月衛(wèi)生部公布了我國第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》簡稱《GMP》規(guī)范，由于內(nèi)容比較原則，因此1989年—1990年衛(wèi)生部組織有關(guān)人員起草《實施細則》，1991年決定根據(jù)《規(guī)范》和《細則》的內(nèi)容重新修訂《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。實施GMP的目的就是為了使用者能得到優(yōu)質(zhì)的藥品，但又不是僅僅通過最終的檢驗來達到的，而是在藥品生產(chǎn)的全過程實施科學(xué)的全程管理和嚴密的監(jiān)控來獲得預(yù)期質(zhì)量的藥品?！禛MP》與潔凈廠房——建設(shè)的要求——《GMP》對藥品生產(chǎn)企業(yè)的要求——《GMP》中凈化空調(diào)的技術(shù)措施——《GMP》與潔凈生產(chǎn)廠房的認證 目 錄 目 錄 1一、GMP的基本概念 2 二、中國GMP的發(fā)展歷史 2三、99版GMP的主要綱領(lǐng) 2四、GMP對潔凈廠房的要求 3潔凈廠房的潔凈級別 3潔凈室的氣流組織 5生物潔凈技術(shù)的原則 6凈化過濾的選擇與特性 6靜電自凈器 7潔凈室潔凈度的檢測與措施 8五、GMP對生產(chǎn)設(shè)備的一般要求 8六、GMP對衛(wèi)生學(xué)的要求 9七、GMP對生產(chǎn)管理的要求 11GMP對原料、輔料及包裝材料的要求 11GMP對生產(chǎn)管理的特殊規(guī)定 11GMP對包裝與貼簽的要求 12GMP管理文件的編制執(zhí)行 13八、GMP對制藥潔凈廠房的要求 13總體要求 13制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點 15九、空氣凈化措施 18空氣過濾 18凈化系統(tǒng)中的三級過濾 19過濾除菌 19潔凈室的氣流組織和換氣次數(shù) 20潔凈室的正壓控制 21十、水和氣體的凈化措施 23水的凈化 23氣體凈化 24潔凈區(qū)的排水 24 十一、潔凈室的測定 25懸浮顆粒的測定 25活微生物的測定 26十二、潔凈室的消毒方法 31滅菌 31除菌 31消毒的方法 32十三、其它 33 GMP與潔凈廠房的建設(shè)要求南通長城凈化空調(diào)工程公司 秦新華一、GMP的基本概念GMP是《優(yōu)良藥品生產(chǎn)標準》的英文Good manufacture Practice for Drugs的簡稱,我國制定為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》?！禛MP》是在藥品生產(chǎn)全過程中用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法和實施措施。因此GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須從收進原料開始一直到制造、包裝、貼標簽、出廠等各項生產(chǎn)步驟和操作都制訂出明確的準則和管理方法，同時通來嚴密的生產(chǎn)過程管理與質(zhì)量管理來對上述各個環(huán)節(jié)實施正確的檢查、監(jiān)控和記錄。新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992）已于1993年2月16日頒布。三《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（99修訂版）主要內(nèi)容新版《GMP》（即指1999/6/18日修訂版）既從我國的藥品生產(chǎn)總體水平和即將加入世貿(mào)組織的特殊要求出發(fā)以嚴格堅持GMP的基本準則為手段，與現(xiàn)代國際標準相接軌，敦促指導(dǎo)國內(nèi)制藥企業(yè)規(guī)范化、標準化和規(guī)模生產(chǎn)建設(shè)。新規(guī)范參照世界衛(wèi)生組織和發(fā)達國家GMP的要求，規(guī)定了藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度級別和適用于藥品生產(chǎn)的種類和工序；對中藥材的前處理、提取、濃縮及動物臟器、組織的洗滌或處理的廠房和有關(guān)生產(chǎn)操作要求作出了規(guī)定，對中成藥生產(chǎn)的后續(xù)工序——制劑制造，在GMP方面的要求與化學(xué)藥品的制劑生產(chǎn)應(yīng)相同；對藥品包材也列入了GMP的生產(chǎn)控制范圍；生物制品的廠房、加工和灌裝有其特殊的要求，因此也根據(jù)生物制品生產(chǎn)特點制訂了相應(yīng)的條款，新修訂的《規(guī)范》不僅適用于化學(xué)藥品和抗生素藥品的原料和制劑，也適用于中藥和中藥切片加式、生物制品和血液制品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理。藥品生產(chǎn)中對使用的設(shè)備、工藝路線、滅菌方法等進行驗證是一項極重要的質(zhì)量保證措施，也是GMP的一個新的發(fā)展，技術(shù)難度較大，鑒于我國醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的實際情況，新《規(guī)范》也作了相應(yīng)的調(diào)整。《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》中空氣潔凈度等級等級每立方米（每升）空氣中＞每立方米（每升）空氣中＞5微米塵粒數(shù)100級＜35180。1000（）＜250（）10000級＜35180。100000（）《規(guī)范》＜25000（25）300000級＜35180。對藥品生產(chǎn)來說，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物——塵料要加以限制處理，還必須對有生命的污染物——微生物作出更嚴格的限制。1000級對制藥業(yè)來說不是十分必要，其在電子機械行業(yè)較普遍，＞300000級的環(huán)境潔凈度控制對制藥業(yè)無太大的實際意義。新修訂的《規(guī)范》中廠房潔凈級別分類如下表：潔凈級別塵粒數(shù)/立方米活微生物數(shù)/立方米沉降菌換氣次數(shù)＞ ＞5微米/皿100級1000＜3,500 0＜35，00 0＜5＜201110,000級＜350,000 ＜2,000＜1003＞25次/時100,000級＜3,500,000 ＜20,000＜50010＞15次/時300,000級＜10,500,000 ＜60,00015＞12次/時WHO及歐洲共同體GMP廠房潔凈度分類表塵粒的最大允許值/M3（等于或超過）微生物的最大允許值/M35微米A層流工作站3500無5B3500無5C3500002000100D350000020000500注釋：本表來源于歐洲共同體GMP補充指南 （按氣流型式潔凈可分為層流、亂流；按氣流方向，層流又分為垂直層流和水平層流）。 上表中規(guī)定的塵粒的最大粒值與美國聯(lián)邦標準209E相適應(yīng)，即100級（A和B級），10000級（C級），100000級（D級）。C級（10000級）適用于大輸液的稀配；小針劑的配液、濾過、灌封等。潔凈室的氣流組織潔凈室的氣流組織也是凈化環(huán)境實現(xiàn)的保證措施方法之一。用高度凈化的空氣把車間內(nèi)產(chǎn)生的粉塵稀釋，叫做非層流方式（亂流方式）。后者有垂直層流和水平層流方式。這些方式分別如圖圖2所示，表示了各種方式的模示圖和特征。A亂流方式的優(yōu)點如下：①過濾器以及空氣處理簡便；②設(shè)備費低；③擴大規(guī)模比較容易；④與凈化臺聯(lián)合使用，可保持級數(shù)高的潔凈度。C垂直層流方式的優(yōu)點：①不受室內(nèi)作業(yè)人數(shù)作業(yè)狀態(tài)的干擾，能保持高潔凈度；②換氣數(shù)非常多，幾乎在運轉(zhuǎn)的同時成為穩(wěn)定狀態(tài)；③塵埃堆積或再飄浮非常少，室內(nèi)產(chǎn)生的塵埃隨氣流運行被除去，迅速從污染狀態(tài)恢復(fù)到潔凈狀態(tài)。E水平層流方式的優(yōu)點：①因渦流、死角等原因，使塵埃堆積或再飄浮的機會少；②換氣次數(shù)非常多，因而自身凈化時間短；③室內(nèi)潔凈度不大受作業(yè)人數(shù)，作業(yè)狀態(tài)的干擾。把操作室全部凈化設(shè)計成上述氣流方式，附加設(shè)備費高，因此有必要考慮采用局部凈化方式。生物潔凈技術(shù)的原則對微生物污染的控制，從生物潔凈技術(shù)的角度而言，有四個原則：⑴對進入潔凈室的空氣充分地進行除菌或滅菌；（如用高效濾器、電子自凈氣、臭氧發(fā)生器等）；⑵使室內(nèi)微生物顆粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（換氣次數(shù)及最佳的進風(fēng)口與回風(fēng)口的設(shè)計）⑶不讓室內(nèi)的微生物粒子積聚和衍生（氣流組織形式及合格的凈化裝修）；⑷防止進入室內(nèi)的人員或物品散發(fā)細菌，如不能防止，則應(yīng)盡量限制其擴散。而⑵、⑶兩項與室內(nèi)氣流組織換氣次數(shù)有關(guān)。必須指出：潔凈室微生物的污染的控制，是嚴格的管理和限制人員的除菌宇密切關(guān)聯(lián)的。凈化過濾器方案的選擇與特性進入潔凈室的潔凈空氣不僅要有潔凈度的要求，還應(yīng)要有溫濕度的要求，潔凈室溫度一般控制在18～26℃，相對程度為45%～75%之間，為保證人員的生理學(xué)要求新風(fēng)比不應(yīng)小于15%，但是針對貴州地區(qū)的獨特氣候特點（四季如春、全年濕度大），在固體制劑、頭孢制劑、防爆車間、動物房等排風(fēng)要求高的凈化空調(diào)系統(tǒng)中可適當提高新風(fēng)比。當濾材積塵到一定程度，通過初效過濾段的壓差報警裝置提醒操作人員即時更換過濾器。⑵中效濾器：主要是濾除110微米的塵埃顆粒，一般置于高效濾器前，風(fēng)機之后，用于保護高效濾器。⑶亞高效濾器：可濾除小于5微米的塵埃顆粒，濾材一般為玻璃纖維制品。高效濾器一般能用23年。各種過濾器性能別過濾對象濾材對阻力㎜H2O濾速M/S和安裝位置初效＞10粗中孔泡沫塑料＜20%＜3中效110中細孔泡沫塑料2050%＜10亞高效＜5玻璃纖維、短纖維濾紙%＜15高效＜1玻璃纖維、合成纖維＞%＜25我國空氣過濾器分類 表41 性能指標類別額定風(fēng)量下的效率（%）20%額定風(fēng)量下的效率（%）額定風(fēng)量下的初陰力（pa）注粗效中效高中效來高效粒徑≥5μm，80η≥20粒徑≥1μm，70η≥20粒徑≥1μm，99η≥70粒徑≥，η≥95≤50≤80≤100≤120效率為大氣塵計數(shù)效率高效ABCD≥≥≥粒徑≥，≥≥≥粒徑≥，≥≤190≤220≤250≤280A、B、C、三類效率為鈉焰法效率；D類效率為計數(shù)效率；C、D類出廠要檢漏靜電自凈器小規(guī)模的獨立潔凈室常用的一種靜電除塵設(shè)備——靜電自凈器。為了降低這些地方的含塵濃度，可以采用一種局部凈化設(shè)備——自凈器，它使局部氣流通過它反復(fù)循環(huán)而得到凈化處理。如在靜電自凈器中加一層活性碳過濾器，則還有吸附煙氣、二氧化碳氣等作用。實測表明，一臺效率為95%的靜電自凈器，在一間25m2的房間中運行一個半小時，房間含塵濃度可降到原來的1/8，菌落數(shù)可降到原來的1/6。潔凈室的潔凈度檢測方法和措施潔凈廠房潔凈度（塵埃顆粒數(shù)及微生物菌落數(shù)）的測定一般可分為三種狀態(tài)：A、空態(tài) 指潔凈廠房建好后所有設(shè)備尚未放入時的潔凈室中的潔凈度，空態(tài)一般不含生產(chǎn)設(shè)備的動態(tài)工況。C、動態(tài) 指生產(chǎn)工況中的狀態(tài)。藥品生產(chǎn)環(huán)境的塵埃顆粒數(shù)及細菌菌落數(shù)的測定方法可參見衛(wèi)生部藥品監(jiān)督辦公室編寫出版的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查參考資料》及《潔凈室施工驗收規(guī)范》等文獻。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與所采用的工藝及生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng)，設(shè)備的性能技術(shù)指標符合設(shè)計標準，新設(shè)備安裝后應(yīng)進行試車和必要的驗證。生產(chǎn)無菌制劑的設(shè)備如大輸液、注射劑、凍干針劑等灌封設(shè)備最好本身具有層流凈化裝置，易于達到潔凈度要求，能在最大程度上避免微生物及塵埃顆粒的污染。防止交叉污染的另一重要措施是設(shè)備應(yīng)易清洗、某些部分能夠拆卸。設(shè)備清洗應(yīng)制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內(nèi)容的清潔規(guī)程。設(shè)備與其加工的產(chǎn)品直接接觸部位及設(shè)備的表面不應(yīng)與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。洗凈后的設(shè)備、應(yīng)放于潔凈干燥的環(huán)境中，使用前應(yīng)檢查是否已符合潔凈的要求。所有設(shè)備均有使用、清潔狀態(tài)標志標簽。1設(shè)備應(yīng)有設(shè)備檔案及維修保養(yǎng)記錄，如有設(shè)備驗證還應(yīng)有驗證記錄。就GMP的原則來說，藥品生產(chǎn)對衛(wèi)生的要求應(yīng)是十分嚴格的，其措施應(yīng)是綜合性的并貫穿于整個生產(chǎn)過程，衛(wèi)生與硬件、軟件都有關(guān)系；衛(wèi)生管理與生產(chǎn)管理也必須互相配合，共同加強才能保證所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量。人員衛(wèi)生 主要指藥品生產(chǎn)現(xiàn)場人員的衛(wèi)生要求。微生物污染的重要因素 表現(xiàn)在以下七項：⑴建筑物環(huán)境條件；⑵制藥設(shè)備、用具；⑶人員；⑷原料；⑸包裝材料；⑹水；⑺生產(chǎn)工藝（包括處方和制備方法）。以下針對生產(chǎn)管理人員作生理學(xué)的分析：人員 即操作人員，只要不是無人工廠，與生產(chǎn)的全部過程都有關(guān)聯(lián)，認為是引起微生物污染的最大要素。工作服等污染程度調(diào)查結(jié)果如下表一所示。由此可知從人體內(nèi)排泄的微生物污染程度不是難理解的。不僅細菌數(shù)目增加到使用前的10105倍，而且對大腸桿菌類染色檢查呈陽性，洗手后的擦手巾，不用說也有手被污染的可能性，那么最好采用使用后扔掉的紙手巾為好。104 外側(cè)100襪子 內(nèi)側(cè)使用1日后3180。其次掌握操作人員的健康狀況也是極重要的，患病或有外傷的操作人員要暫時調(diào)換另外崗位，這一點《GMP》有明確規(guī)定并應(yīng)嚴格執(zhí)行。27CM）無99版《GMP》對工