【正文】 凈化區(qū)域； 10萬級凈化區(qū)域。水針劑布置示意 藥液 包材 洗瓶 100 安瓶 萬級 滅菌 燈檢 成品 干燥滅菌 灌封 檢漏 印包 100 萬級l 可滅菌小容量注射劑工藝流程示意及凈化區(qū)域劃分 粉劑加注射用水配制注射液,故在滅菌方面較之粉針劑條件有利一些,但是水針劑對非生物粒子的控制更為嚴(yán)格。 注: 局部100級凈化區(qū)域； 萬級凈化區(qū)域； 10萬級凈化區(qū)域。因此制藥工業(yè)廠房往往布置成多層的形式。分裝間尺寸取決于分裝線的設(shè)備數(shù)量與組合，但單臺設(shè)備尺寸不大。粉劑分裝車間的工藝流水性極強，用分裝線順序串通各有關(guān)房間。因而瓶與塞的清洗用水/清洗與干燥的環(huán)境/分裝設(shè)備及其操作環(huán)境都需要高潔凈度。從清洗分裝直到軋蓋前，仍容易混入塵埃和微生物。2．粉劑分裝：粉針劑裝在西林瓶內(nèi)再封膠塞和軋蓋。一般需在潔凈工作臺配合下進(jìn)行全室空氣凈化。粉針劑制作車間，發(fā)酵部分因設(shè)備尺寸大并且成組布置，需要安排在較大的空間內(nèi)，適合用局部凈化氣流裝置等加強其爐口操作環(huán)境的凈化。針劑灌封與接種時使 用煤氣或液化石油氣火頭，廠 結(jié)晶 房需考慮 干燥滅菌 干燥滅菌 抽檢 鋁蓋 防火與防 烘干 爆。 化驗 ②提煉工作往往使用大量的有 機溶劑如乙醇、丁醇、乙酸乙酯 ②溶液的過濾 、丙酮、酒精等等。利用細(xì)菌的尸體溶液反復(fù)多次提煉，從溶液中分離出結(jié)晶，再進(jìn)行過濾提純、烘干。待種子量擴大后，置入冰庫備用。1粉劑制作：為了取得純菌種，必須在沒有其他雜菌的試管中保存單一的細(xì)菌孢子。①原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴士消毒、軋蓋及制品最終容器的清洗等；②口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）；③酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥；膠體金試劑（PCR）、紙片法試劑等體外免疫試劑；④深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。①最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；②口服固體藥品的暴露工序；③表皮外用藥品的暴露工序?！》菧缇幤发俟扪b前不需過濾的藥液配置；②注射劑的灌封、分裝和壓塞；③直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)的劃分原料藥潔凈等級百級及萬級背景下的百級萬級10萬級10萬級　法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的原料藥　　其他原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境 無菌藥品：指有無菌檢查項目（不存在活的生物）的藥品。②空氣潔凈度的測試以靜態(tài)條件為依據(jù)，測試方法應(yīng)符合國家醫(yī)藥管理局《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法》的規(guī)定。藥品生產(chǎn)微生物檢查要求類別劑型含細(xì)菌量含霉菌量附注固體不含生藥原料口服劑≤1000個/g或ml≤100個/g或ml 不得檢出大腸桿菌 含動物藥或臟器藥不得檢出沙門菌、活螨含生藥原料片劑≤1000個/g500個/g丸劑≤5000個/g≤500個/g散劑≤10000個/g≤500個/g液體制劑≤100個/ml≤100個/ml　外用藥眼藥≤100個/g或ml不得有不得檢出綠膿桿菌陰道創(chuàng)傷用藥≤1000個/g或ml≤100個/g或ml不得檢出破傷風(fēng)桿菌、綠膿桿菌。GMP要求制藥企業(yè)消除混藥和污染，最大限度地減少任何藥品生產(chǎn)所包含的、通過檢驗最終產(chǎn)品不能消除的風(fēng)險。GMP對制藥廠房設(shè)計的要求制藥廠房的工程設(shè)計是為藥品生產(chǎn)能達(dá)到保障質(zhì)量要求而創(chuàng)造合格的布局、合理的生產(chǎn)場所。它是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接觸藥品的包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及與工藝配套的空氣調(diào)節(jié)、水處理等公用工程。要做到符合生產(chǎn)流程要求并防止交叉污染和混雜（所謂混雜是指因廠房平面布局不當(dāng)及管理不嚴(yán)，造成不合格的原料、中間體及半成品的誤操作使不合格品繼續(xù)加工包裝出廠，或生產(chǎn)中遺漏任何生產(chǎn)程序或控制步驟），廠房的合理布局顯得特別重要，在進(jìn)行新廠建設(shè)或老廠改造時，必需認(rèn)真地反復(fù)推敲平面布置。藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))空氣潔凈度級別潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/微生物最大允許數(shù)≤≥5μm浮游菌/沉降菌/－1100級350005110 000級3500020001003100 000級35000002000050010300 000級1050000060000　15注：①300 000級是參考美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)潔凈室和潔凈區(qū)內(nèi)空氣浮游粒子潔凈等級。③對于空氣潔凈度為100級的潔凈室，室內(nèi)100塵粒的計數(shù)，應(yīng)進(jìn)行多次采樣，當(dāng)其多次出現(xiàn)時，方可認(rèn)為該測試數(shù)據(jù)是可靠的。潔凈等級百級及萬級背景下的百級萬級10萬級10萬級最終滅菌藥品大容量注射劑（≥50ml）的灌裝加塞；①注射劑的稀配、過濾；②小容量注射劑的灌封；③直接接觸藥品的包裝材料的最終處理注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。罐裝前需除菌過濾的藥液配置軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求　非無菌藥品：法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無菌檢查項目的制劑潔凈等級百級及萬級背景下的百級萬級10萬級10萬級　　　①非最終滅菌口服液藥品的暴露工序：　●片劑、硬膠囊劑、顆粒劑中的稱量、配料、制粒、干燥、混合、壓片包衣；　●顆粒式膠囊灌裝；　●內(nèi)包裝及相應(yīng)中間開口工序；　●粉針劑的清洗瓶工序、干燥滅菌室、無菌服配備和軋蓋工序；②深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序；③除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。生物制品潔凈等級百級及萬級背景下的百級萬級10萬級10萬級　罐裝前不經(jīng)除菌過濾的制品及其配置、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等；①罐裝前需經(jīng)除菌過濾的制品及其配置、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑除菌過濾、超濾等；②體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原－抗體分裝；③粉針劑中的滅菌瓶膠塞冷卻儲存室、分裝室、無菌更衣室、無菌緩沖走廊?！ 無菌原料藥精制、干燥、包裝生產(chǎn)流程及環(huán)境劃分用于口服劑生產(chǎn)的生產(chǎn)流程示意及環(huán)境劃分 粗品或 濃縮液 活性炭 溶 劑 包裝桶 過 篩 結(jié) 晶 分 離 干 燥 清 潔 貯 存 包 裝 混 粉 過 篩 內(nèi)包裝材料 清 理 入 庫 注： 10萬級潔凈區(qū)域l 無菌原料藥精制、干燥、包裝生產(chǎn)流程及環(huán)境劃分用于灌裝前需經(jīng)除菌過濾的生物制品 抗生素 粗 活性 溶 玻璃瓶 瓶 純 注射 濃縮液 品 炭 劑 或鋁瓶 塞 水 用水 過濾 無菌過濾 結(jié)晶 粗洗 過濾 過濾 噴霧干燥 干燥 分離 清洗 過篩 混粉 精洗 裝瓶 裝瓶 干燥滅菌 標(biāo)簽 貼簽 冷卻 紙箱 裝箱 入庫注: 局部100級環(huán)境； 萬級環(huán)境； 10萬級環(huán)境口服液生產(chǎn)布置方案 成 品 成品庫 包裝材料 成品包裝 包裝材料庫 中 間 灌 洗 洗 品 裝 瓶 瓶 庫 更衣人員 原 配藥 材 存外衣 男更 料 女更 溶媒處理室 庫 原料l 粉針劑生產(chǎn)、包裝流程及潔凈環(huán)境劃分粉針劑生產(chǎn)：以青霉素制劑為例。從試管中取出少許孢子后，把它涂布在斜面培養(yǎng)基上，再從斜面上選種，置入母瓶搖動發(fā)芽。接種時，先將母瓶中的種子投入小罐生長，再從管道進(jìn)入中罐而后過渡到大發(fā)酵罐。 ①細(xì)菌的培養(yǎng)雖然在密封罐里進(jìn)行，但選種與接種等大都暴露在細(xì)菌接種選種 室內(nèi)容氣中，使用敞開的容器進(jìn)行提取結(jié)晶、真空烘干和粉劑研磨