【正文】 件 3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 （二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。 二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 （一）含有 生藥粉 的制劑（除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外）， 如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型 ?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。 中藥 中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定 國(guó)食藥監(jiān)注 [2023]3號(hào) ,1/08 （二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等 有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或 劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究 ? 中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定 國(guó)食藥監(jiān)注 [2023]3號(hào) ,1/08 （三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑 與其普通制劑在藥學(xué)、 生物學(xué)的對(duì)比研究試驗(yàn)資料 ? 考慮中藥的特殊情況： 純度高、有明確指標(biāo)成分 PK 成分復(fù)雜的： 藥效比較 毒性比較 中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定 國(guó)食藥監(jiān)注 [2023]3號(hào) ,1/08 ? 第十四條 需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型 、 改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)， 應(yīng)以原劑型 、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑 為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對(duì)照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組） 。 中藥 對(duì)于“注冊(cè)分類 8”改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明新制劑的 優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn) 。 藥理 : 藥效 177。 ? 毒性與藥效劑量接近，毒性明顯 ? 結(jié)論：安全范圍窄，無(wú)法保證臨床試驗(yàn)的安全性。 ? 長(zhǎng)毒： 2個(gè)劑量組；未提供病理檢查和照片，檢測(cè)指標(biāo)偏少。 常見(jiàn)問(wèn)題 前期論證不充分，類別定位不清 試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分 忽視利弊的權(quán)衡 XXX ? 單一藥材：有效部位 ? 問(wèn)題： ? 申報(bào) /文獻(xiàn)資料：該藥材不經(jīng)提取，其有效部位含量 50% ? 新的有效部位？ 前期論證不充分，類別定位不清 ? XXX止咳合劑 ? 有效部位：皂苷、黃酮、多糖 ? 資料：多糖為抗真菌作用 不支持申報(bào)的 止咳 適應(yīng)證 ? 資料分析：多糖為苷類結(jié)構(gòu)中的糖基？ 有效部位含量低于 50% 評(píng)價(jià)：不符合注冊(cè)分類 5 前期論證不充分，類別定位不清 XXX ? 藥效學(xué)： 試驗(yàn)項(xiàng)目較少，試驗(yàn) 2個(gè)劑量組 、動(dòng)物數(shù)均不符合要求 ? 一般藥理： 劑量 偏低；動(dòng)物數(shù)、組別（ 2個(gè)劑量組）均不符合要求。 指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從 單一 植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的 一類或數(shù)類成份 組成的有效部位及其制劑，其 有效部位含量應(yīng)占提取物的 50％以上。 ? 如有由同類成份組成的已在國(guó)內(nèi)上市銷售的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，則 應(yīng)當(dāng)與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較 ，以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。 指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其 單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的 90%以上 。 + 2依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 2復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試 驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 2動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 2致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 1急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 1主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無(wú)重大改變，可免報(bào)資料 23～ 25。 新的復(fù)方制劑： 報(bào)送 22資料。 化藥 1 長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué) 光學(xué)異構(gòu)體： 消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性 ）在其消旋體 安全范圍較小 、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性（與藥理作用無(wú)關(guān)）明顯增加時(shí)，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮， 提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為 3個(gè)月以內(nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性） 。 新藥定義 新藥研發(fā)挑戰(zhàn) 技術(shù)瓶頸制約 經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高 ? 石永進(jìn) 中國(guó)處方藥 , 2023, (02) ? 療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床 ADR 占 NME中止的 50％ ～ 86％ Ⅰ 期臨床： 30% Ⅱ 期臨床： 33% Ⅲ 期臨床： 30% IV期、上市后： ？ 失敗原因分析 據(jù)統(tǒng)計(jì)僅 5% 化合物通過(guò)初篩進(jìn)入 IND 其中 2%上市 失敗原因 動(dòng)物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體 ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） 生物利用度 關(guān)聯(lián)靶器官 代謝產(chǎn)物 研發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 強(qiáng)化審批力度 2023年 :受理注冊(cè) 3413件 與 202 2023年比：下降 75%、 18% 仿制藥、簡(jiǎn)單改劑型：下降 85%、 46% 批件： 2023年： 7761 2023年： 758 張華吉 《 2023年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國(guó)新藥雜志 2023, 18 (7) 創(chuàng)新化學(xué)藥品 146個(gè) ( ) ? 國(guó)產(chǎn)： 85個(gè) [54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（ %） ] ? 藥學(xué)： 31個(gè) (57%) ? 藥效： 24個(gè) (44%) ? 藥代： 27個(gè) (50%) ? 非臨床或臨床安全性 :38個(gè) (70%) ? 臨床試驗(yàn)方案 :24個(gè) (44%) 楊志敏等 Food and Drug 2023 , 11 (5) Chinese Journal of New Drugs 2023, 18 (13) 規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 提高研發(fā)效率 熟悉 法律法規(guī) 了解 技術(shù)要求 論證 新藥立項(xiàng) 規(guī)劃 藥物研發(fā) 分析 階段研究 檢驗(yàn) 研發(fā)目標(biāo) 研發(fā)關(guān)注