【正文】 ，對(duì)于包材 /容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔(dān)憂(yōu)。已強(qiáng)制淘汰 .? 三 . 關(guān)于包材的 保護(hù) 作用PVC袋子吸附性強(qiáng) ,會(huì)降低藥物的含量 。輸液劑不宜采用聚氯乙烯 (PVC)包材 ,其中的增塑劑 (DEHP)可能對(duì)人的肝臟毒性和生殖毒性影響。目前認(rèn)為不合理的包材使用 : 輸液用的塑料瓶、塑料袋必須由藥品生產(chǎn)企業(yè)自行配套生產(chǎn) ,不得外購(gòu) 。 使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的包材 。一 .包材的 合法來(lái)源 及在藥品貯存、運(yùn)輸、臨床所有過(guò)程中的 適用性 Jenke先生，分別就 “直接接觸藥品包裝材料的法規(guī)和技術(shù)要求 ”和 “藥品與包裝材料的相容性研究 ”進(jìn)行了專(zhuān)題演講。組織召開(kāi)了 “藥品包材的法規(guī)、技術(shù)要求及相容性研究 研討會(huì) ”》》“新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù) ”論文論文 ——CDE電子刊物《 注射劑產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇考慮 “新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù) ”論論文文 ——未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比本品包材變更后 ,穩(wěn)定性考察設(shè)計(jì)不全面 :某注射劑由玻璃瓶改為共擠輸液袋包裝 ,但忽略了生產(chǎn)工藝對(duì)變更后包裝材料的適應(yīng)性 ,未進(jìn)行注射劑滅菌條件對(duì)包裝材料的影響研究 .例 某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。XXX氯化鈉注射液補(bǔ)充申請(qǐng)擬增加五層共擠膜輸液用袋包裝 ,但未提供藥品與包裝袋的相容性試驗(yàn)資料 ,故現(xiàn)有研究資料不能支持改變包材的申請(qǐng) .例 :但該藥物易吸潮，首次服用開(kāi)啟后，剩余藥片有吸潮的可能，但未結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料，并未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析 .例 :中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件? 2023年 5月 5日發(fā)布了《關(guān)于對(duì) CTD格式申報(bào)資料征求意見(jiàn)的函》（食藥監(jiān)注函[2023]86號(hào)）? 擬對(duì)仿制藥 CTD格式申報(bào)資料提出具體要求? 包括 CTD格式申報(bào)資料要求（藥學(xué)部分和生物等效性部分）? 主要研究資料匯總表（藥學(xué)部分和生物等效性部分）提示 :重點(diǎn)專(zhuān)注 藥包材 研究及注冊(cè)中存在的主要問(wèn)題 藥品包裝材料和容器的組成 ： － 直接接觸藥品的包裝材料和容器 － 外包裝 － 附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）藥品包裝材料 /容器的總體要求：– 能對(duì)原料藥或制劑提供足夠的保護(hù)– 和原料藥或制劑具有良好的相容性216。? 管理 ： CDE具體維護(hù)、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交?；究蚣?、管理方式和國(guó)際通用模式一致：? 自愿報(bào)送原則? 分為公開(kāi)和非公開(kāi)部分原則? 不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則? 按照 CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則? 持有者授權(quán)使用原則? 變更控制的原則我國(guó)藥品 DMF制度的基本內(nèi)容? 范圍 ：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)能夠順利在 生產(chǎn)線(xiàn) 上生產(chǎn)出 三批合格的樣品 后再申報(bào)臨床 在申報(bào)臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的 十分之一 ? 對(duì)于 6類(lèi) (仿制藥 )在申報(bào)臨床前，研制單位就應(yīng)對(duì)處方工藝進(jìn)行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復(fù)雜程度與既往對(duì)此類(lèi)工藝的熟悉程度等進(jìn)行 必要的中試放大研究 工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、主要設(shè)備的操作原理等均一致首次明確 生產(chǎn)規(guī)模 問(wèn)題 :? 對(duì)三、四、五類(lèi)藥 :在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，除了一些已經(jīng)過(guò)充分的研究驗(yàn)證基礎(chǔ)上的、合理的 微小變更 （如《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 (一 )》中所界定的 I類(lèi)變更）外，此類(lèi)藥品 不應(yīng)在臨床期間對(duì)處方工藝進(jìn)行修改 。? 對(duì)三、四、五類(lèi)藥 :如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時(shí)應(yīng)注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進(jìn)行必要的變更研究，以保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的 可橋接性 。此類(lèi)藥臨床研究具有探索性強(qiáng)的特點(diǎn)，與此相適應(yīng)，藥學(xué)研究也就具有一定的 階段性 。關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間 修改處方工藝的幾點(diǎn)建議 藥審中心審評(píng)管理與協(xié)調(diào)部 ? 對(duì)一、二類(lèi)藥 :CDE樣品制備場(chǎng)地發(fā)生變更未進(jìn)行相應(yīng)研究，無(wú)法確認(rèn)其質(zhì)量一致性。退審意見(jiàn) :發(fā)補(bǔ)意見(jiàn) :外購(gòu)原料質(zhì)量控制對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過(guò)于簡(jiǎn)單。退審意見(jiàn) :本品采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝（萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)無(wú)菌環(huán)境分裝）來(lái)保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過(guò)程如灌裝體積等尚不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，故目前的無(wú)菌操作工藝的可行性不能保證。例 3.例 2.并補(bǔ)充提供工藝驗(yàn)證資料 本品中試成品率太低 ,對(duì)包衣混懸液進(jìn)行取樣 控制指標(biāo) : 環(huán)境溫濕度 包衣處方 微生物限度對(duì)包衣樣品進(jìn)行取樣 控制指標(biāo) : 外觀(guān) 厚度 長(zhǎng)度 硬度 重量差異 平均重量 片重差異 崩解時(shí)間 水分關(guān)鍵工藝參數(shù) :進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速 工藝驗(yàn)證報(bào)告1 驗(yàn)證 方案制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者 簽 字表2 驗(yàn)證 目 標(biāo)3 驗(yàn)證 范 圍4 三批 樣 品的批生 產(chǎn) 和 過(guò) 程控制 記錄5 結(jié) 果與 討論6 出 現(xiàn) 偏離的分析7 結(jié)論藥品質(zhì)量監(jiān)管的認(rèn)知水平和變革方向 ? 注冊(cè) 后期 強(qiáng)化臨床研究過(guò)程監(jiān)管 強(qiáng)化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的核查 強(qiáng)化上市前和上市后的銜接 要求體現(xiàn)處方工藝的 規(guī)模 和 成熟性 (重點(diǎn)關(guān)注 )實(shí)例 1. CDE發(fā)補(bǔ) 、 退審意見(jiàn)的案例 例 : 實(shí)例 : 片劑 處方 :主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂 制備工藝 :干粉直接壓片 原輔料過(guò)篩 → 原輔料的混合 → 與潤(rùn)滑劑的混合 → 直接壓片 → 包衣 1 驗(yàn)證計(jì) 劃制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者 簽 字表2 驗(yàn)證計(jì) 劃版本表3 驗(yàn)證 目 標(biāo)4 驗(yàn)證 范 圍5 驗(yàn)證 工作各工作小 組 及其 職責(zé) 、相關(guān)人 員 的培 訓(xùn)6 處 方信息7 設(shè)備 、 檢測(cè) 方法的情況8 工 藝 流程 圖 、生 產(chǎn)過(guò) 程的控制 9 工 藝 各步 驟 的具體操作10 三批 樣 品的批生 產(chǎn)和 過(guò) 程控制 記錄第一批第二批第三批工藝驗(yàn)證 方案11 各 單 元操作的控制 原 輔 料過(guò)篩混合壓 片包衣檢驗(yàn)包裝12 終產(chǎn) 品 檢驗(yàn)記錄13 出 現(xiàn) 的偏離的分析14 再 驗(yàn)證 方案15 總結(jié) 和 結(jié)論重點(diǎn) :工藝驗(yàn)證報(bào)告 187。? 包括 旨在為確保 特定的生產(chǎn)工藝 能夠 始終如一 地生產(chǎn)出 符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量特性 的產(chǎn)品提供證據(jù)?！?淺析固體口服制劑的工藝驗(yàn)證 》? 工藝驗(yàn)證：由于羥乙基淀粉 200/、羥乙基化過(guò)程獲得的一系列分子量產(chǎn)品的混合物，制備過(guò)程的控制情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量情況，所以 建議將生產(chǎn)過(guò)程及生產(chǎn)過(guò)程的控制作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件，一并用于終產(chǎn)品質(zhì)量的控制?？赏ㄟ^(guò)控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來(lái)控制取代度和取代方式，分子量的控制是監(jiān)測(cè)水解反應(yīng)進(jìn)程的重要指標(biāo)。關(guān)鍵工藝參數(shù) 包括 :2）水解過(guò)程的控制：建議關(guān)注其 農(nóng)藥殘留情況、重金屬情況、支化度情況 （建議控制在 95%以上），應(yīng)在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)玉米淀粉的來(lái)源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注 。1）起始原料的控制： 例 . ? 2023年 6月 CDE組織翻譯 與原料及其制備工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則 制劑注冊(cè)申請(qǐng)對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求原料藥、藥用輔料及包材申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求（ DMF） 與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則 15個(gè)全部為美國(guó) FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案） ,共計(jì)45個(gè)，驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如 QA、 QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。其余制劑可提交上述資料，也可在申報(bào)時(shí)僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書(shū)。研究中可采取 挑戰(zhàn)試驗(yàn) （參數(shù)接近可接受限度）驗(yàn)證工藝的可行性。對(duì)無(wú)菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。? 提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。關(guān)鍵步驟和中間體的控制? ? （ 4） 擬定的大生產(chǎn)規(guī)模 ：例如對(duì)于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過(guò)注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。? 中間體質(zhì)控的檢測(cè)項(xiàng)目及限度，藥液允許的放置時(shí)間；活性炭的處理、用量，吸附時(shí)濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時(shí)間；如 :大輸液 品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；按單元操作過(guò)程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。生產(chǎn)工藝和工藝控制（ 1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀(guān)、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)。工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào) 試制日期 試制地點(diǎn) 試制目的 批量 收率 工藝 樣品質(zhì)量? CTD格式申報(bào)資料提交要求（征求意見(jiàn)稿）（藥學(xué)部分：制劑）? 提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：? 提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說(shuō)明 關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如 QA、 QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。對(duì)無(wú)菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) ? 列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。物料名稱(chēng) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)商 使用步驟? 物料控制信息? 提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。? ? ? （ 3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。生產(chǎn)信息 ? 專(zhuān)注 重點(diǎn) :? CTD格式申報(bào)資料提交要求（征求意見(jiàn)稿）（藥學(xué)部分：原料藥）CDE推出 申報(bào)資料與實(shí)際處方工藝不一致舉措一 :在申報(bào)資料格式要求中突出 過(guò)程控制導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不再適用于實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)品? 4)3)申報(bào)資料中工藝研究的資料非常簡(jiǎn)單，無(wú)嚴(yán)格的控制參數(shù)，參數(shù)為點(diǎn)非范圍，缺乏耐受性和粗放度在研發(fā)過(guò)程中不夠重視物料性質(zhì)和工藝研究（特別是中試規(guī)模）?? 在最初確定研發(fā)目標(biāo)時(shí)就強(qiáng)化全盤(pán)設(shè)計(jì)的理念，通過(guò)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，預(yù)估出生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴(yán)格生產(chǎn)過(guò)程以達(dá)到預(yù)期的藥品質(zhì)量。藥品質(zhì)量控制模式的變遷：藥品的生命周期管理藥品生命周期的 風(fēng)險(xiǎn) 管理? 風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用于藥品生命周期的各階段? 用最小的管理成本獲取最大的監(jiān)管效果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)控制 風(fēng)險(xiǎn)交流（藥品注冊(cè)） （藥品生產(chǎn)） （藥品使用）? 重點(diǎn)關(guān)注 : 強(qiáng)化 “ 過(guò)程控制 ” 與 “ 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) ” 理念的引入請(qǐng)研究單位在進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品研究開(kāi)發(fā)時(shí)慎重考慮。結(jié)論 :；存在的問(wèn)題 :% 100第三代 羥乙基淀粉 130/表 .第二代 羥乙基淀粉 200/第一代 羥乙基淀粉 40/羥乙基淀粉 20羥乙基淀粉是目前臨床應(yīng)用廣泛的血容量擴(kuò)容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。羥乙基淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問(wèn)題（一） 立題方面的問(wèn)題 撤市例 .無(wú)明顯療效暴露人群的增加 。專(zhuān)注之四 :3.2.（ 3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導(dǎo)致感染的療效情況，故建議在 ITT和 PP分析基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步分析 有細(xì)菌學(xué)證據(jù)人群的療效 。（ 1）入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確規(guī)定，如病種的選