【正文】 長? 全球批準上市新藥有所增加? 中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢頭良好全球醫(yī)藥市場發(fā)展態(tài)勢? 2023年世界新藥研發(fā)投入總額已達到 570億美元，近期研發(fā)投入保持持續(xù)增加。截至 2023年美國制藥研發(fā)投入已經連續(xù)增長了逾 2023年相比新增投入 20億美元。2023年英國成立制藥工業(yè)競爭協(xié)調委員會吸引新藥研發(fā)投資 。31億美元 )促進新藥研發(fā) 。 億歐元 ，其中歐盟資助經費 新藥數(shù)量2023年 2023年血液及造血系統(tǒng)藥物 抗癌藥 泌尿系統(tǒng)藥物 數(shù)量 (種類 )53322121124(10)重大新藥創(chuàng)制 ”科技重大專項30個創(chuàng)新藥物、 10個大品種改造以市場需求為導向自主創(chuàng)新為動力平臺建設為支撐新藥創(chuàng)制為目的國家和企業(yè)均加大了藥品研究領域的科技投入? 我國醫(yī)藥體系創(chuàng)新將實現(xiàn) 三大突破 ：在中藥 安全性 以及復方藥物的 作用機理 方面取得重大突破趨勢之二? 新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加? 極低的臨床前成功率（ 5個 /500010000個）? 極低的藥品上市率（ 1個 /500010000個）? 從研發(fā)到上市約需 812年 的時間? 每個藥品的平均研發(fā)費用約 8億美元? 藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴厲? 每 10個上市的藥物，只有 3個能夠贏利? 大量專利藥到期的壓力制約我國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展的主要問題自主創(chuàng)新水平低 ,藥品注冊現(xiàn)場核查管理辦法 (六章 55條 )單獨立卷溝通內容：特殊審批的申請、重要技術問題l 專題溝通 1個屬于具有臨床治療優(yōu)勢或治療尚無有效治療手段疾病的新藥 。與仿制藥研發(fā)相關的指導原則 15個新修訂 《 辦法 》的執(zhí)行情況? 2023年 10月 1日 2023年 6月底? 受理注冊申請 9252件? 新申請 4403件 ,占 %? 其余為補充申請? 3217個國內注冊申請中仿制藥 1682件 ,占 %? 2023年 19月 批準 :不批準率 :調研 未滿足 的臨床需求1)3)影響患者預后的其他問題5)對于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定療效 ,但療效不強 → 須研發(fā)優(yōu)效新藥 → 基于新理論的創(chuàng)新藥的研發(fā)目標多為優(yōu)效 .對個別罕見病、威脅生命的難治性疾病以及某些新認識的疾病 ,可能尚無有效的治療藥物上市 .此時 ,藥物研發(fā)的目標可定為 “有效 ”.這種 “有效 ”是相對于安慰劑而言的 . 4)作用機制互補 :血藥濃度波動大 ,引起明顯的不良反應 。 注意 :? 結論：需要對未來 10某些縫隙市場，屬于 “小領域、高增長 ”市場，品種缺乏，反倒市場機會更大。誤導 :? 已在國外上市? 已在國內上市、 咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復錐體束功能 僅有 1篇文獻報道? 例 2.一代頭孢 ,支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)藥理作用機制研究資料個案報道小樣本量的臨床觀察專家報告氟氯西林鈉＋阿莫西林 有粉針劑（ ）和膠囊（ 250mg和 500mg）二種劑型 收載于英國藥典 ? 氟氯西林鈉 /阿莫西林復方制劑在開發(fā)初期的立題依據(jù)：氟氯西林鈉 耐酸耐酶，可殺滅產 β內酰胺酶金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌；因國內外抗生素多年臨床使用和其他原因的變遷自從國際上開發(fā)出 β內酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、 藥學方面 應參考國內外新版藥典中收載的質量標準，對申報藥品及其使用的原料藥進行全面詳細的質量研究；盡可能與原研品種進行雜質和制劑學特性的對比研究。臨床方面 應充分調研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。（ 3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導致感染的療效情況，故建議在 ITT和 PP分析基礎上，需進一步分析 有細菌學證據(jù)人群的療效 。3.暴露人群的增加 。無明顯療效羥乙基淀粉系列產品研究中需關注的問題（一） 立題方面的問題 第二代 羥乙基淀粉 200/存在的問題 :結論 :藥品質量控制模式的變遷：在最初確定研發(fā)目標時就強化全盤設計的理念，通過系統(tǒng)的設計，預估出生產產品的質量，并嚴格生產過程以達到預期的藥品質量。申報資料中工藝研究的資料非常簡單，無嚴格的控制參數(shù)，參數(shù)為點非范圍，缺乏耐受性和粗放度3)導致分析方法與質量標準可能不再適用于實際生產的產品? CDE推出 生產信息 ? ? （ 3）生產設備：提供主要和特殊設備的型號及技術參數(shù)。? 物料名稱 質量標準 生產商 使用步驟? 工藝驗證和評價 對無菌原料藥應提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。生產工藝的開發(fā) ? 提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。如 :大輸液 品種的原輔料的預處理、直接接觸藥品的內包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；中間體質控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；? ? （ 4） 擬定的大生產規(guī)模 ：例如對于口服制劑而言，大生產規(guī)模不得超過注冊批生產規(guī)模的十倍。對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預定的參數(shù)范圍內進行。與仿制藥研發(fā)相關的指導原則 15個 ? 2023年 6月 CDE組織翻譯 與原料及其制備工藝相關的指導原則 制劑注冊申請對原料藥生產工藝資料的要求原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內容及格式要求（ DMF） 對玉米淀粉的來源和質量均應關注 。建議關注其 農藥殘留情況、重金屬情況、支化度情況 （建議控制在 95%以上），應在國家標準基礎上制定起始原料玉米淀粉的內控質量標準。2）水解過程的控制：關鍵工藝參數(shù) 包括 :由于羥乙基淀粉 200/、羥乙基化過程獲得的一系列分子量產品的混合物，制備過程的控制情況決定了產品質量情況，所以 建議將生產過程及生產過程的控制作為其質量標準的附件，一并用于終產品質量的控制。旨在為確保 特定的生產工藝 能夠 始終如一 地生產出 符合預先規(guī)定的質量標準及質量特性 的產品提供證據(jù)。187。 實例 : 片劑 處方 :主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂 制備工藝 :干粉直接壓片 原輔料過篩 → 原輔料的混合 → 與潤滑劑的混合 → 直接壓片 → 包衣 1 驗證計 劃制定者、復核者、批準者 簽 字表2 驗證計 劃版本表3 驗證 目 標4 驗證 范 圍5 驗證 工作各工作小 組 及其 職責 、相關人 員 的培 訓6 處 方信息7 設備 、 檢測 方法的情況8 工 藝 流程 圖 、生 產過 程的控制 9 工 藝 各步 驟 的具體操作10 三批 樣 品的批生 產和 過 程控制 記錄第一批第二批第三批工藝驗證 方案11 各 單 元操作的控制 原 輔 料過篩混合壓 片包衣檢驗包裝12 終產 品 檢驗記錄13 出 現(xiàn) 的偏離的分析14 再 驗證 方案15 總結 和 結論重點 :對包衣混懸液進行取樣 控制指標 : 環(huán)境溫濕度 包衣處方 微生物限度對包衣樣品進行取樣 控制指標 : 外觀 厚度 長度 硬度 重量差異 平均重量 片重差異 崩解時間 水分關鍵工藝參數(shù) :進風溫度、片床溫度、轉速 工藝驗證報告1 驗證 方案制定者、復核者、批準者 簽 字表2 驗證 目 標3 驗證 范 圍4 三批 樣 品的批生 產 和 過 程控制 記錄5 結 果與 討論6 出 現(xiàn) 偏離的分析7 結論藥品質量監(jiān)管的認知水平和變革方向 ? 注冊 后期 強化臨床研究過程監(jiān)管 強化上市前生產現(xiàn)場的核查 強化上市前和上市后的銜接 要求體現(xiàn)處方工藝的 規(guī)模 和 成熟性 (重點關注 )實例 1. CDE發(fā)補 、 退審意見的案例 例 :并補充提供工藝驗證資料 例 2.外購原料質量控制對終產品的質量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過于簡單。退審意見 :CDE此類藥臨床研究具有探索性強的特點，與此相適應，藥學研究也就具有一定的 階段性 。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時應注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進行必要的變更研究，以保證變更前后相關研究結果的 可橋接性 。首次明確 生產規(guī)模 問題 :? 對三、四、五類藥 :在申報臨床前，研制單位就應對處方工藝進行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復雜程度與既往對此類工藝的熟悉程度等進行 必要的中試放大研究 工業(yè)化生產所用的工藝及流程、主要設備的操作原理等均一致批量至少為工業(yè)化生產規(guī)模的 十分之一 ? 對于 6類 (仿制藥 )在申報臨床前就應考慮到處方工藝的大生產可行性，按要求進行全面而深入的研究在處方工藝基本成熟，保證在生產現(xiàn)場檢查時能夠順利在 生產線 上生產出 三批合格的樣品 后再申報臨床 ? 管理 ： CDE具體維護、操作和使用，并以相關技術指導原則規(guī)范具體品種范圍的技術資料提交。但該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩余藥片有吸潮的可能，但未結合產品特點選擇適宜的包裝材料，并未對研究結果進行綜合分析 .例 :某注射劑由玻璃瓶改為共擠輸液袋包裝 ,但忽略了生產工藝對變更后包裝材料的適應性 ,未進行注射劑滅菌條件對包裝材料的影響研究 .例 本品包材變更后 ,穩(wěn)定性考察設計不全面 :“新藥申報與審評技術新藥申報與審評技術 ”論論文文 ——》》組織召開了 “藥品包材的法規(guī)、技術要求及相容性研究 研討會 ”一 .包材的 合法來源 及在藥品貯存、運輸、臨床所有過程中的 適用性 使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的包材 。PVC袋子吸附性強 ,會降低藥物的含量 。已強制淘汰 .? 三 . 關于包材的 保護 作用液體產品采用半透性容器 ,加速試驗應考察其失水性 ,還需關注選用單劑量包裝 /多劑量包裝的合理性 .? 四 . 關于包材的 相容性 藥物和包材 /容器之間不應發(fā)生不良的相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對于包材 /容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔憂。對于高風險品種 (經口 、鼻吸入制劑、注射劑、眼用制劑等 )應特別注意相容性試驗 .使用 丁基膠塞的頭孢類注射劑 必須進行相容性試驗 .相互作用研究? 遷移試驗 ：考察在選定的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會滲出到產品中，具體滲出的成份以及滲出量。聚乙烯 (PE)材料的塑料瓶 ,多層共擠袋 (三 ? 六 . 關于臨床 適應性應重點評價所使用的包材是否能滿足臨床應用的需求 .CDE對 雜質研究 的最新要求 )? 2023年版藥典修訂 (重點 :堅持 質量可控 的原則 重點解決質量標準老化 ,? 4. 關注之一 :引入 雜質譜 的概念 Impurity Profile （ 雜質譜 ） : A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 對 存在于 藥 品中所有 已知 雜質 和 未知雜質 的 總 的描述。通過雜質譜分析較為全面地掌握產品中通過雜質譜分析較為全面地掌握產品中 雜質概雜質概貌貌 （種類、含量、來源和結構等）；（種類、含量、來源和結構等）；有針對性地選擇合適的分析方法，以確保雜質有針對性地選擇合適的分析方法，以確保雜質的有效的有效 檢出和確認檢出和確認 ；；跟蹤雜質譜對安全性試驗或臨床試驗結果產生跟蹤雜質譜對安全性試驗或臨床試驗結果產生的影響，評估雜質的的影響，評估雜質的 可接受水平可接受水平 ；；全性風險，確立安全的雜質控制水平。原料藥的雜質譜原料藥中該藥物實體之外的任何成分：⒈ 各種無機雜質⑴ 工藝設備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵ 各個反應起始物和中間體引入來源：因為時間或反應引起的藥物分子的化學改變生成的雜質。光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應產生