【正文】 長? 全球批準(zhǔn)上市新藥有所增加? 中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢頭良好全球醫(yī)藥市場發(fā)展態(tài)勢? 2023年世界新藥研發(fā)投入總額已達(dá)到 570億美元，近期研發(fā)投入保持持續(xù)增加。截至 2023年美國制藥研發(fā)投入已經(jīng)連續(xù)增長了逾 2023年相比新增投入 20億美元。2023年英國成立制藥工業(yè)競爭協(xié)調(diào)委員會(huì)吸引新藥研發(fā)投資 。31億美元 )促進(jìn)新藥研發(fā) 。 億歐元 ，其中歐盟資助經(jīng)費(fèi) 新藥數(shù)量2023年 2023年血液及造血系統(tǒng)藥物 抗癌藥 泌尿系統(tǒng)藥物 數(shù)量 (種類 )53322121124(10)重大新藥創(chuàng)制 ”科技重大專項(xiàng)30個(gè)創(chuàng)新藥物、 10個(gè)大品種改造以市場需求為導(dǎo)向自主創(chuàng)新為動(dòng)力平臺(tái)建設(shè)為支撐新藥創(chuàng)制為目的國家和企業(yè)均加大了藥品研究領(lǐng)域的科技投入? 我國醫(yī)藥體系創(chuàng)新將實(shí)現(xiàn) 三大突破 ：在中藥 安全性 以及復(fù)方藥物的 作用機(jī)理 方面取得重大突破趨勢之二? 新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加? 極低的臨床前成功率（ 5個(gè) /500010000個(gè)）? 極低的藥品上市率（ 1個(gè) /500010000個(gè)）? 從研發(fā)到上市約需 812年 的時(shí)間? 每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約 8億美元? 藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲? 每 10個(gè)上市的藥物，只有 3個(gè)能夠贏利? 大量專利藥到期的壓力制約我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要問題自主創(chuàng)新水平低 ,藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理辦法 (六章 55條 )單獨(dú)立卷溝通內(nèi)容：特殊審批的申請(qǐng)、重要技術(shù)問題l 專題溝通 1個(gè)屬于具有臨床治療優(yōu)勢或治療尚無有效治療手段疾病的新藥 。與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則 15個(gè)新修訂 《 辦法 》的執(zhí)行情況? 2023年 10月 1日 2023年 6月底? 受理注冊(cè)申請(qǐng) 9252件? 新申請(qǐng) 4403件 ,占 %? 其余為補(bǔ)充申請(qǐng)? 3217個(gè)國內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)中仿制藥 1682件 ,占 %? 2023年 19月 批準(zhǔn) :不批準(zhǔn)率 :調(diào)研 未滿足 的臨床需求1)3)影響患者預(yù)后的其他問題5)對(duì)于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定療效 ,但療效不強(qiáng) → 須研發(fā)優(yōu)效新藥 → 基于新理論的創(chuàng)新藥的研發(fā)目標(biāo)多為優(yōu)效 .對(duì)個(gè)別罕見病、威脅生命的難治性疾病以及某些新認(rèn)識(shí)的疾病 ,可能尚無有效的治療藥物上市 .此時(shí) ,藥物研發(fā)的目標(biāo)可定為 “有效 ”.這種 “有效 ”是相對(duì)于安慰劑而言的 . 4)作用機(jī)制互補(bǔ) :血藥濃度波動(dòng)大 ,引起明顯的不良反應(yīng) 。 注意 :? 結(jié)論：需要對(duì)未來 10某些縫隙市場，屬于 “小領(lǐng)域、高增長 ”市場，品種缺乏，反倒市場機(jī)會(huì)更大。誤導(dǎo) :? 已在國外上市? 已在國內(nèi)上市、 咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復(fù)錐體束功能 僅有 1篇文獻(xiàn)報(bào)道? 例 2.一代頭孢 ,支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)藥理作用機(jī)制研究資料個(gè)案報(bào)道小樣本量的臨床觀察專家報(bào)告氟氯西林鈉＋阿莫西林 有粉針劑（ ）和膠囊（ 250mg和 500mg）二種劑型 收載于英國藥典 ? 氟氯西林鈉 /阿莫西林復(fù)方制劑在開發(fā)初期的立題依據(jù)：氟氯西林鈉 耐酸耐酶，可殺滅產(chǎn) β內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌；因國內(nèi)外抗生素多年臨床使用和其他原因的變遷自從國際上開發(fā)出 β內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、 藥學(xué)方面 應(yīng)參考國內(nèi)外新版藥典中收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)申報(bào)藥品及其使用的原料藥進(jìn)行全面詳細(xì)的質(zhì)量研究；盡可能與原研品種進(jìn)行雜質(zhì)和制劑學(xué)特性的對(duì)比研究。臨床方面 應(yīng)充分調(diào)研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。（ 3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導(dǎo)致感染的療效情況，故建議在 ITT和 PP分析基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步分析 有細(xì)菌學(xué)證據(jù)人群的療效 。3.暴露人群的增加 。無明顯療效羥乙基淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問題（一） 立題方面的問題 第二代 羥乙基淀粉 200/存在的問題 :結(jié)論 :藥品質(zhì)量控制模式的變遷：在最初確定研發(fā)目標(biāo)時(shí)就強(qiáng)化全盤設(shè)計(jì)的理念，通過系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，預(yù)估出生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴(yán)格生產(chǎn)過程以達(dá)到預(yù)期的藥品質(zhì)量。申報(bào)資料中工藝研究的資料非常簡單，無嚴(yán)格的控制參數(shù)，參數(shù)為點(diǎn)非范圍，缺乏耐受性和粗放度3)導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不再適用于實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)品? CDE推出 生產(chǎn)信息 ? ? （ 3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。? 物料名稱 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)商 使用步驟? 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 對(duì)無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。生產(chǎn)工藝的開發(fā) ? 提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。如 :大輸液 品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；中間體質(zhì)控的檢測項(xiàng)目及限度，藥液允許的放置時(shí)間；? ? （ 4） 擬定的大生產(chǎn)規(guī)模 ：例如對(duì)于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。對(duì)無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則 15個(gè) ? 2023年 6月 CDE組織翻譯 與原料及其制備工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則 制劑注冊(cè)申請(qǐng)對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求原料藥、藥用輔料及包材申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求（ DMF） 對(duì)玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注 。建議關(guān)注其 農(nóng)藥殘留情況、重金屬情況、支化度情況 （建議控制在 95%以上），應(yīng)在國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2）水解過程的控制：關(guān)鍵工藝參數(shù) 包括 :由于羥乙基淀粉 200/、羥乙基化過程獲得的一系列分子量產(chǎn)品的混合物，制備過程的控制情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量情況，所以 建議將生產(chǎn)過程及生產(chǎn)過程的控制作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件，一并用于終產(chǎn)品質(zhì)量的控制。旨在為確保 特定的生產(chǎn)工藝 能夠 始終如一 地生產(chǎn)出 符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量特性 的產(chǎn)品提供證據(jù)。187。 實(shí)例 : 片劑 處方 :主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂 制備工藝 :干粉直接壓片 原輔料過篩 → 原輔料的混合 → 與潤滑劑的混合 → 直接壓片 → 包衣 1 驗(yàn)證計(jì) 劃制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者 簽 字表2 驗(yàn)證計(jì) 劃版本表3 驗(yàn)證 目 標(biāo)4 驗(yàn)證 范 圍5 驗(yàn)證 工作各工作小 組 及其 職責(zé) 、相關(guān)人 員 的培 訓(xùn)6 處 方信息7 設(shè)備 、 檢測 方法的情況8 工 藝 流程 圖 、生 產(chǎn)過 程的控制 9 工 藝 各步 驟 的具體操作10 三批 樣 品的批生 產(chǎn)和 過 程控制 記錄第一批第二批第三批工藝驗(yàn)證 方案11 各 單 元操作的控制 原 輔 料過篩混合壓 片包衣檢驗(yàn)包裝12 終產(chǎn) 品 檢驗(yàn)記錄13 出 現(xiàn) 的偏離的分析14 再 驗(yàn)證 方案15 總結(jié) 和 結(jié)論重點(diǎn) :對(duì)包衣混懸液進(jìn)行取樣 控制指標(biāo) : 環(huán)境溫濕度 包衣處方 微生物限度對(duì)包衣樣品進(jìn)行取樣 控制指標(biāo) : 外觀 厚度 長度 硬度 重量差異 平均重量 片重差異 崩解時(shí)間 水分關(guān)鍵工藝參數(shù) :進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速 工藝驗(yàn)證報(bào)告1 驗(yàn)證 方案制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者 簽 字表2 驗(yàn)證 目 標(biāo)3 驗(yàn)證 范 圍4 三批 樣 品的批生 產(chǎn) 和 過 程控制 記錄5 結(jié) 果與 討論6 出 現(xiàn) 偏離的分析7 結(jié)論藥品質(zhì)量監(jiān)管的認(rèn)知水平和變革方向 ? 注冊(cè) 后期 強(qiáng)化臨床研究過程監(jiān)管 強(qiáng)化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場的核查 強(qiáng)化上市前和上市后的銜接 要求體現(xiàn)處方工藝的 規(guī)模 和 成熟性 (重點(diǎn)關(guān)注 )實(shí)例 1. CDE發(fā)補(bǔ) 、 退審意見的案例 例 :并補(bǔ)充提供工藝驗(yàn)證資料 例 2.外購原料質(zhì)量控制對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過于簡單。退審意見 :CDE此類藥臨床研究具有探索性強(qiáng)的特點(diǎn)，與此相適應(yīng)，藥學(xué)研究也就具有一定的 階段性 。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時(shí)應(yīng)注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進(jìn)行必要的變更研究，以保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的 可橋接性 。首次明確 生產(chǎn)規(guī)模 問題 :? 對(duì)三、四、五類藥 :在申報(bào)臨床前，研制單位就應(yīng)對(duì)處方工藝進(jìn)行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復(fù)雜程度與既往對(duì)此類工藝的熟悉程度等進(jìn)行 必要的中試放大研究 工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、主要設(shè)備的操作原理等均一致批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的 十分之一 ? 對(duì)于 6類 (仿制藥 )在申報(bào)臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)能夠順利在 生產(chǎn)線 上生產(chǎn)出 三批合格的樣品 后再申報(bào)臨床 ? 管理 ： CDE具體維護(hù)、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。但該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩余藥片有吸潮的可能，但未結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料，并未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析 .例 :某注射劑由玻璃瓶改為共擠輸液袋包裝 ,但忽略了生產(chǎn)工藝對(duì)變更后包裝材料的適應(yīng)性 ,未進(jìn)行注射劑滅菌條件對(duì)包裝材料的影響研究 .例 本品包材變更后 ,穩(wěn)定性考察設(shè)計(jì)不全面 :“新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù) ”論論文文 ——》》組織召開了 “藥品包材的法規(guī)、技術(shù)要求及相容性研究 研討會(huì) ”一 .包材的 合法來源 及在藥品貯存、運(yùn)輸、臨床所有過程中的 適用性 使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的包材 。PVC袋子吸附性強(qiáng) ,會(huì)降低藥物的含量 。已強(qiáng)制淘汰 .? 三 . 關(guān)于包材的 保護(hù) 作用液體產(chǎn)品采用半透性容器 ,加速試驗(yàn)應(yīng)考察其失水性 ,還需關(guān)注選用單劑量包裝 /多劑量包裝的合理性 .? 四 . 關(guān)于包材的 相容性 藥物和包材 /容器之間不應(yīng)發(fā)生不良的相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對(duì)于包材 /容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔(dān)憂。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)品種 (經(jīng)口 、鼻吸入制劑、注射劑、眼用制劑等 )應(yīng)特別注意相容性試驗(yàn) .使用 丁基膠塞的頭孢類注射劑 必須進(jìn)行相容性試驗(yàn) .相互作用研究? 遷移試驗(yàn) ：考察在選定的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會(huì)滲出到產(chǎn)品中，具體滲出的成份以及滲出量。聚乙烯 (PE)材料的塑料瓶 ,多層共擠袋 (三 ? 六 . 關(guān)于臨床 適應(yīng)性應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)所使用的包材是否能滿足臨床應(yīng)用的需求 .CDE對(duì) 雜質(zhì)研究 的最新要求 )? 2023年版藥典修訂 (重點(diǎn) :堅(jiān)持 質(zhì)量可控 的原則 重點(diǎn)解決質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)老化 ,? 4. 關(guān)注之一 :引入 雜質(zhì)譜 的概念 Impurity Profile （ 雜質(zhì)譜 ） : A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 對(duì) 存在于 藥 品中所有 已知 雜質(zhì) 和 未知雜質(zhì) 的 總 的描述。通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中 雜質(zhì)概雜質(zhì)概貌貌 （種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效的有效 檢出和確認(rèn)檢出和確認(rèn) ；；跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估雜質(zhì)的的影響，評(píng)估雜質(zhì)的 可接受水平可接受水平 ；；全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。原料藥的雜質(zhì)譜原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分：⒈ 各種無機(jī)雜質(zhì)⑴ 工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵ 各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入來源：因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生