【正文】 2)雖有控制，但沒有考慮復(fù)方制劑的特點(diǎn)，研究思路與。 關(guān)注之四 :復(fù)方 制劑的雜質(zhì)研究（ 5）如果該仿制藥品未在上述 ICH成員國(guó)上市，即企業(yè)無法獲得符合上述要求的國(guó)外樣品、進(jìn)口樣品或者國(guó)產(chǎn)樣品時(shí)，則建議充分考慮立題合理性的前提下，按照新藥的雜質(zhì)研究的技術(shù)要求，采用 多家國(guó)內(nèi)上市制劑 ，進(jìn)行深入的雜質(zhì)研究和控制，新報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)不低于多數(shù)國(guó)內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量。 （ 3）如果國(guó)內(nèi)企業(yè)采用 上述產(chǎn)地的無菌原料，進(jìn)行分裝的無菌粉針 ，也可采用該企業(yè)產(chǎn)品作為雜質(zhì)研究對(duì)照樣品。（ 1）首選 原研產(chǎn)品 ，如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，可采用原研進(jìn)口品；（ 2）如果無法獲得原研產(chǎn)品或者原研進(jìn)口產(chǎn)品，可以采用 ICH成員國(guó)的上市產(chǎn)品 ，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿制產(chǎn)品。－ RP柱，濾液上機(jī)分析。mL，定容后的液體過 rpm高速離心機(jī)離心 10min，取上層清液 4mL乙腈，混勻后，于冰箱中沉降 10樣品前處理：稱取樣品 ，加水 ? 肝素鈉粗產(chǎn)品中多硫酸軟骨素的測(cè)定取樣品，制成 20202nm? 梯度洗脫? 流速： NaH2PO4/14%? 流動(dòng)相 A： %AG11戴安陰離子保護(hù)柱，502AS11戴安陰離子分析柱， 2502中國(guó)藥典、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) 等:已知雜質(zhì)：奧美拉唑磺?；铮?氧化產(chǎn)物 ）等分析方法： HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)為 280nm，規(guī)定奧美拉唑峰與奧美拉唑磺酰化物峰的分離度實(shí)例實(shí)例 : 注射用奧美拉唑鈉注射用奧美拉唑鈉方法補(bǔ)充： 歐洲藥典、英國(guó)藥典收載的 TLC法 －－奧美拉唑的 還原產(chǎn)物2023版 CP生化藥實(shí)例 . 肝素鈉采用 分離效能更高的 離子色譜法色譜條件：? CDE“新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù) ”論文 —如 :新增離子色譜法，核磁共振波譜法、拉曼光譜法等 CDE電子刊物 《 抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求 》 建議采用 LC/MS、 二極管陣列監(jiān)測(cè)器 ，以及在研品與研究對(duì)照產(chǎn)品 混合進(jìn)樣 等 多種方法 從不同側(cè)面綜合判斷，并以列表方式全面反映研究結(jié)果，綜合分析二者所含雜質(zhì)種類和含量的差異，進(jìn)而評(píng)價(jià)其質(zhì)量的差異。HPLC、 GC、 LCMS、 GC 2023版 CP實(shí)例 . 總 數(shù) 有關(guān)物 質(zhì) HPLC梯度洗脫原料 藥 27 27 12制 劑 42 36 17頭孢菌素的有關(guān)物質(zhì)檢查 總 數(shù) 有關(guān)物 質(zhì) HPLC梯度洗脫 原料 藥 20 20 11 制 劑 28 23 15 碳青霉烯與單環(huán) β 內(nèi) 酰 胺 類 有關(guān)物 質(zhì)檢查 總 數(shù) 有關(guān)物 質(zhì) HPLC梯度洗脫 原料 藥 2 2 1 制 劑 2 2 1青霉素類與酶 抑制劑 有關(guān)物 質(zhì)檢查方法之三 . 采用 多種手段 進(jìn)行雜質(zhì)種類和含量的比較由雜質(zhì)多樣性復(fù)雜性和方法局限性所決定 單一方法不能滿足多個(gè)雜質(zhì)的檢測(cè)時(shí)，可采用兩種或兩種以上的方法互為補(bǔ)充，控制雜質(zhì)– 同一方法采用不同的測(cè)試條件 如 :正相 HPLC、反相 HPLC、不同流動(dòng)相的反相HPLC等–分離技術(shù)與檢測(cè)手段聯(lián)用 時(shí)間 ? 照高效液相色譜法試驗(yàn)，以氨基硅烷鍵合硅膠為填充劑，柱前接以十八烷基（或氨基）硅烷鍵合硅膠為填充劑的預(yù)柱（5cm 2cm） ,以 （用 10％磷酸調(diào)節(jié) pH值至 ）為流動(dòng)相 A；乙腈為流動(dòng)相 B，按梯度洗脫方法，梯度條件如下：? 建議參照國(guó)外藥典 , ? CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例 2.驗(yàn)證等度洗脫法對(duì)各類雜質(zhì)的檢出能力? CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例 1.有效檢出極性相差懸殊的系列雜質(zhì)? 方法之二 : 梯度洗脫法的使用B,Iminoether 雜質(zhì) I+J N去甲基阿奇霉素（ NDemethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素 (Desosaminlyazithromycin） 雜質(zhì) H 3’N[[4acetylamino]phenyl]sulphonyl]3’NDemethylazithromycin,子紅 霉素 A偕 亞 胺 醚Erythromycin修訂了該品有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中用 對(duì)照品定位 CP2023版 USP31更新了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，要求雜質(zhì)總量不得過 %，同時(shí)規(guī)定 九種特定雜質(zhì) 限度在不超過%、 %、 %、 %、 %、%之間，其它任一雜質(zhì) ≤％；? USP30（ 2023年增補(bǔ)版）采用 HPLC法 UV檢測(cè)和 電化學(xué)檢測(cè) 兩種方式檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，要求雜質(zhì)總量不得過 %，同時(shí)規(guī)定 四種特定雜質(zhì) 限度在不超過 %～ %之間，其它任一雜質(zhì) ≤％； ≤％3’De(dimethylamino)3’oxoazithromycin≤%2Desethyl2propylazithromycin≤%,雜質(zhì) B≤％3’Ndemethyl3’N[(4methylphenyl)sulfonyl]azithromycin≤％其他任一 雜質(zhì) （非特定雜質(zhì) ）≤％ ≤％ ≤％ ≤％最大 雜質(zhì) ≤2％，其他任一 雜質(zhì) ≤1％總雜質(zhì) ≤％ ≤％ ≤％ ≤％? 2） ≤％Azaerythromycinazithromycin(rotamerP≤%雜質(zhì) D和 J之和≤％未控制3’(N,Ndidemethyl)3’Nformylazithromycin≤％3’Ndemethyl3’Nformyl％雜質(zhì) B≤％雜質(zhì) A， C， E，F(xiàn)， G， H， I， L,Noxide2023版 CP 實(shí)例 . 阿奇霉素原料藥雜質(zhì)控制 ? 近年， USP、 EP、 BP對(duì)阿奇霉素原料藥有關(guān)物質(zhì)控制越來越嚴(yán)格，成為目前雜質(zhì)控制最為嚴(yán)格的化學(xué)藥品之一。 與 BP的雜質(zhì) E相同 ,USP、 BP收載了氧氟沙星雜質(zhì) A、 B、 C、 D、 E、 F共 6個(gè)已知雜質(zhì) ，依次分別為去哌嗪環(huán)、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物。《氧氟沙星系列藥物有關(guān)物質(zhì)控制探討》美國(guó)藥典 USP建議參照國(guó)外藥典采用的混合雜質(zhì)對(duì)照品法 ,苯磺酸氨氯地平 /阿伐他汀鈣片二聚體 9 甲醛 復(fù)合 雷尼替丁 雷尼替丁 S氧化物 5二胺 4 氨基 雷尼替丁 硝基乙酰胺 1稱 相對(duì)保留時(shí)間雷尼替丁 名 美國(guó)藥典 USP經(jīng)審查 ,枸櫞酸鉍雷尼替丁膠囊現(xiàn)在 :過去 :雜質(zhì)檢查 :CDE電子刊物 《 抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求 》 在此基礎(chǔ)上，選擇 科學(xué)、適用、高效 的檢查方法。進(jìn)行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證其檢查方法與國(guó)內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異該產(chǎn)品是否在 ICH成員國(guó)藥典有無收載在研究過程中應(yīng)該高度關(guān)注 :雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是雜質(zhì)控制的關(guān)鍵。和驗(yàn)證。216。 專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)捷。 化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)要素、要素、 …………216。求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號(hào)放大，易于辨認(rèn)和定量。⑶ 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物關(guān)注之二 :雜質(zhì)檢查方法 216。⑴ 降解物⑵ 降解物⑴ 合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的原料藥主要應(yīng)控制 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。⑵ 不潔凈的工藝設(shè)備引入（清場(chǎng)不干凈）來源：⑶ 不潔凈的空間和包裝材料引入⒉ 各種有機(jī)雜質(zhì)來源：⒈ 各種無機(jī)雜質(zhì)藥物制劑的雜質(zhì)譜⑷ 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。⑵ 工藝合成的副產(chǎn)物來源：⑵ 各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入⑴ 工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分：⒈ 各種無機(jī)雜質(zhì)原料藥的雜質(zhì)譜全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估雜質(zhì)的的影響，評(píng)估雜質(zhì)的 可接受水平可接受水平 ；；有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效的有效 檢出和確認(rèn)檢出和確認(rèn) ；；通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中 雜質(zhì)概雜質(zhì)概貌貌 （種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。關(guān)注之一 :引入 雜質(zhì)譜 的概念 Impurity Profile （ 雜質(zhì)譜 ） : A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 對(duì) 存在于 藥 品中所有 已知 雜質(zhì) 和 未知雜質(zhì) 的 總 的描述。藥藥 典典 收收 載載 品種品種 新增品種新增品種 保留上保留上版品種版品種 修修 訂訂 品種品種 修修 訂訂 幅度幅度2023年版年版 1967個(gè)個(gè) 327個(gè)個(gè) 1640個(gè)個(gè) 522個(gè)個(gè) %2023年版年版 2135個(gè)個(gè) 270個(gè)個(gè) 1865個(gè)個(gè) 1500個(gè)個(gè) %2023年版與 2023年版藥典主要項(xiàng)目收載情況比對(duì)表增修訂項(xiàng)目增修訂項(xiàng)目 2023年版年版 2023年版年版紅外光譜鑒紅外光譜鑒別別原料藥原料藥 530 580制劑制劑 1 73有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) HPLC方方法法 142 707殘留溶劑殘留溶劑 24 97滲透壓摩爾濃度滲透壓摩爾濃度 4 45溶出度或釋放度溶出度或釋放度 315 414含量均勻度含量均勻度 165 219無菌檢查方法無菌檢查方法 107 132細(xì)菌內(nèi)毒素　細(xì)菌內(nèi)毒素　 216 372含量測(cè)定含量測(cè)定 HPLC法法 359 694目前有關(guān)物質(zhì)研究存在的主要問題? 研究基礎(chǔ)薄弱? 雜質(zhì)來源不清? 雜質(zhì)檢查方法缺乏針對(duì)性? 雜質(zhì)檢查結(jié)果難以評(píng)價(jià) 配合醫(yī)改工作和基本藥物制度的實(shí)施，做好基本藥物的質(zhì)量保證。擬將標(biāo)準(zhǔn)提高工作列入我局 “十二五 ”規(guī)劃，爭(zhēng)取中央財(cái)政的繼續(xù)支持，每年計(jì)劃完成 1000到 2023個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高，從而利用五到六年時(shí)間全面提升我們國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平。重點(diǎn)是完成國(guó)家基本藥物，包括民族藥及中藥注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種 的標(biāo)準(zhǔn)提高工作；? 積極采用國(guó)外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法。4.? 3.? 堅(jiān)持 質(zhì)量可控 的原則 重點(diǎn)解決質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)老化 ,堅(jiān)持 科學(xué)、實(shí)用、規(guī)范 的原則 。CDE對(duì) 雜質(zhì)研究 的最新要求 )? 2023年版藥典修訂 (重點(diǎn) :如滴管、筆式注射劑、干粉吸入器等 ,應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)所使用的包材是否能滿足臨床應(yīng)用的需求 .? 六 . 關(guān)于臨床 適應(yīng)性多層共擠袋 (三 聚乙烯 (PE)材料的塑料瓶 ,對(duì)于無菌制劑 ,應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳滅菌方法 ,再選擇包裝材料 ,不能因包裝材料的熱不穩(wěn)定性 ,而作為不使用具有高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由 . 提取試驗(yàn)： 將一定量的包材（為了增加表面積，通常是切割成小塊），置于制劑所用的溶媒系統(tǒng)中（也可選用更強(qiáng)的溶劑系統(tǒng)），在較高溫度下（為了提高提取速率），放置一定時(shí)間，分析提取液中的成份。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)品種 (經(jīng)口 、鼻吸入制劑、注射劑、眼用制劑等 )應(yīng)特別注意相容性試驗(yàn) .使用 丁基膠塞的頭孢類注射劑 必須進(jìn)行相容性試驗(yàn) .相互作用研究? 遷移試驗(yàn) ：考察在選定的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會(huì)滲出到產(chǎn)品中，具體滲出的成份以及滲出量。液體產(chǎn)品采用半透性容器 ,加速試驗(yàn)應(yīng)考察其失水性 ,還需關(guān)注選用單劑量包裝 /多劑量包裝的合理性 .? 四 . 關(guān)于包材的 相容性 藥物和包材 /容器之間不應(yīng)發(fā)生不良的相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用