【文章內(nèi)容簡介】 0。放大生產(chǎn)時未對工藝進(jìn)行一系列的優(yōu)化?? 4)難以保證大生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與研發(fā)初期一致5)導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不再適用于實際生產(chǎn)的產(chǎn)品? 申報資料與實際處方工藝不一致舉措一 :在申報資料格式要求中突出 過程控制CDE推出 CTD格式申報資料提交要求（征求意見稿）（藥學(xué)部分：原料藥）專注 重點 :? 生產(chǎn)信息 ? 生產(chǎn)工藝和過程控制? （ 1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。? （ 2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù) 以及 中間體的質(zhì)控指標(biāo) 。? （ 3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。? （ 4）說明大生產(chǎn)的 擬定批量范圍 。? 物料控制 ? 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。物料控制信息? 提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗證資料。? 對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料 。物料名稱 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)商 使用步驟? ? 列出所有 關(guān)鍵步驟 （包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其 工藝參數(shù)控制范圍 。? 列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。? 工藝驗證和評價 ? 對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如 QA、 QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。? 生產(chǎn)工藝的開發(fā) ? 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和 /或理論依據(jù)）。? 提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明 關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。? 詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的 主要變化 （包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的 支持性驗證 研究資料。? 提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號 試制日期 試制地點 試制目的 批量 收率 工藝 樣品質(zhì)量? CTD格式申報資料提交要求（征求意見稿）（藥學(xué)部分：制劑）關(guān)注重點 :生產(chǎn)工藝和工藝控制（ 1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測的環(huán)節(jié)。? （ 2）工藝描述：以注冊批為代表 ,按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng) 結(jié)合不同劑型的特點關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù) 。如 :大輸液 品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的 pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標(biāo) F0值。? 生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。? （ 3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機(jī)類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。? （ 4） 擬定的大生產(chǎn)規(guī)模 ：例如對于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。? 關(guān)鍵步驟和中間體的控制? 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。? 列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。? 工藝驗證和評價? 對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。工藝驗證內(nèi)容包括：批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件 /工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取 挑戰(zhàn)試驗 （參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。? 其余制劑可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗證的承諾書。? 驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如 QA、 QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。舉措二 :出臺國外相關(guān)指導(dǎo)原則CDE第一批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（20230925） 全部為美國 FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案） ,共計45個，與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則 28個與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則 15個與審評質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則 2個 ? 2023年 6月 CDE組織翻譯 與原料及其制備工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則 制劑注冊申請對原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求（ DMF） 工藝驗證的一般原則和方法無菌工藝驗證資料的申報要求 例 .CDE電子刊物? 羥乙基淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問題（二） 羥乙基淀粉 200/研究需關(guān)注的問題 ? 原料藥制備工藝以 支鏈玉米淀粉 為起始原料，經(jīng)過水解、羥乙基化、精制制得。 1）起始原料的控制：對玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注 。建議通過比較完善的供應(yīng)商審計工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。建議關(guān)注其 農(nóng)藥殘留情況、重金屬情況、支化度情況 （建議控制在 95%以上），應(yīng)在國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2）水解過程的控制：關(guān)鍵工藝參數(shù) 包括 :漿液濃度、反應(yīng)體系中酸濃度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等等，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝對關(guān)鍵工藝參數(shù)和工藝參數(shù)的控制范圍進(jìn)行系統(tǒng)的研究。分子量的控制是監(jiān)測水解反應(yīng)進(jìn)程的重要指標(biāo)。建議通過研究分子量和特性粘數(shù)之間的對應(yīng)關(guān)系，確定采用特性粘數(shù)控制反應(yīng)進(jìn)程的可行性。3）羥乙基化過程的控制：可通過控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來控制取代度和取代方式，反應(yīng)的溫度和時間也與反應(yīng)是否完全密切相關(guān)，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)的研究。4）精制過程的控制：粗品可以采用過濾、超濾、噴霧干燥或者活性炭吸附、重結(jié)晶、干燥等方式進(jìn)行精制，可通過監(jiān)測某些雜質(zhì)的情況來控制精制過程。由于羥乙基淀粉 200/、羥乙基化過程獲得的一系列分子量產(chǎn)品的混合物，制備過程的控制情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量情況，所以 建議將生產(chǎn)過程及生產(chǎn)過程的控制作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件，一并用于終產(chǎn)品質(zhì)量的控制。CDE論文 (中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志 2023年第 9期 )《 淺析固體口服制劑的工藝驗證 》? 工藝驗證：旨在為確保 特定的生產(chǎn)工藝 能夠 始終如一 地生產(chǎn)出 符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量特性 的產(chǎn)品提供證據(jù)。 ? 包括 187。工藝驗證方案187。工藝驗證報告 實例 : 片劑 處方 :主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂 制備工藝 :干粉直接壓片 原輔料過篩 → 原輔料的混合 → 與潤滑劑的混合 → 直接壓片 → 包衣 1 驗證計 劃制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者 簽 字表2 驗證計 劃版本表3 驗證 目 標(biāo)4 驗證 范 圍5 驗證 工作各工作小 組 及其 職責(zé) 、相關(guān)人 員 的培 訓(xùn)6 處 方信息7 設(shè)備 、 檢測 方法的情況8 工 藝 流程 圖 、生 產(chǎn)過 程的控制 9 工 藝 各步 驟 的具體操作10 三批 樣 品的批生 產(chǎn)和 過 程控制 記錄第一批第二批第三批工藝驗證 方案11 各 單 元操作的控制 原 輔 料過篩混合壓 片包衣檢驗包裝12 終產(chǎn) 品 檢驗記錄13 出 現(xiàn) 的偏離的分析14 再 驗證 方案15 總結(jié) 和 結(jié)論重點 :各 單 元操作的控制? 1) 原輔料過篩 控制指標(biāo) : 過篩的開始時間 結(jié)束時間 篩網(wǎng)的目數(shù) 環(huán)境的溫濕度 篩網(wǎng)的完整性 (過篩前和過篩后 ) 關(guān)鍵工藝參數(shù) :粒度 ? 2)混合 控制指標(biāo) : 混合的開始時間 結(jié)束時間 環(huán)境的溫濕度 含量均一性 含量 水分 密度 休止角 粒度 關(guān)鍵工藝參數(shù) :時間 ? 3)壓片壓片前 壓片后 硬度試驗 壓片速度試驗 控制指標(biāo) : 外觀 硬度 脆碎度 平均片重 片重差異 含量均勻度 崩解時間 水分關(guān)鍵工藝參數(shù) : 壓力、速度? 4)包衣對包衣混懸液進(jìn)行取樣 控制指標(biāo) : 環(huán)境溫濕度 包衣處方 微生物限度對包衣樣品進(jìn)行取樣 控制指標(biāo) : 外觀 厚度 長度 硬度 重量差異 平均重量 片重差異 崩解時間 水分關(guān)鍵工藝參數(shù) :進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速 工藝驗證報告1 驗證 方案制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者 簽 字表2 驗證 目 標(biāo)3 驗證 范 圍4 三批 樣 品的批生 產(chǎn) 和 過 程控制 記錄5 結(jié) 果與 討論6 出 現(xiàn) 偏離的分析7 結(jié)論藥品質(zhì)量監(jiān)管的認(rèn)知水平和變革方向 ? 注冊 后期 強(qiáng)化臨床研究過程監(jiān)管 強(qiáng)化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場的核查 強(qiáng)化上市前和上市后的銜接 要求體現(xiàn)處方工藝的 規(guī)模 和 成熟性 (重點關(guān)注 )實例 1. CDE發(fā)補(bǔ) 、 退審意見的案例 例 :本品中試成品率太低 ,建議查找原因 ,并補(bǔ)充提供工藝驗證資料 例 2.退審意見 :1)合成工藝中間環(huán)節(jié)控制太少 。2)關(guān)鍵溶劑使用量不明確例 3.退審意見 :本品采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝（萬級下的局部百級無菌環(huán)境分裝）來保障產(chǎn)品的無菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗的具體操作過程如灌裝體積等尚不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過寬，故目前的無菌操作工藝的可行性不能保證。例 4.退審意見 :外購原料質(zhì)量控制對終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過于簡單。 例 5.發(fā)補(bǔ)意見 :請注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車間生產(chǎn)。例 6.退審意見 :樣品制備場地發(fā)生變更未進(jìn)行相應(yīng)研究，無法確認(rèn)其質(zhì)量一致性。實例 2:CDE電子刊物關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間 修改處方工藝的幾點建議 藥審中心審評管理與協(xié)調(diào)部 ? 對一、二類藥 :此類藥臨床研究具有探索性強(qiáng)的特點，與此相適應(yīng)，藥學(xué)研究也就具有一定的 階段性 。所以，此類新藥在臨床期間修改處方與工藝是符合藥品研究的一般規(guī)律的。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時應(yīng)注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進(jìn)行必要的變更研究，以保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的 可橋接性 。并在后續(xù)的申報資料中提供與變更相關(guān)的詳細(xì)研究資料。? 對三、四、五類藥 :在申報生產(chǎn)時，除了一些已經(jīng)過充分的研究驗證基礎(chǔ)上的、合理的 微小變更 （如《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 (一 )》中所界定的 I類變更）外，此類藥品 不應(yīng)在臨床期間對處方工藝進(jìn)行修改 。 ? 對于 6類 (仿制藥 ):在申報臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究，在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報臨床，從而 避免在臨床期間修改處方與工藝 。首次明確 生產(chǎn)規(guī)模 問題 :? 對三、四、五類藥 :在申報臨床前，研制單位就應(yīng)對處方工藝進(jìn)行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復(fù)雜程度與既往對此類工藝的熟悉程度等進(jìn)行 必要的中試放大研究 工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、主要設(shè)備的操作原理等均一致批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的 十分之一 ? 對于 6類 (仿制藥 )在申報臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時能夠順利在 生產(chǎn)線 上生產(chǎn)出 三批合格的樣品 后再申報臨床 動向之二 :研究探索適應(yīng)中國的 DMF制度 目前 ,SFDA: