【文章內容簡介】 如不一致，需考察變更的影響 ? 藥物溶出 /釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化參數(shù)或指標是否保持一致？ 45 處方開發(fā)研究 ? 被仿制品處方中輔料種類 明確，用量、規(guī)格未知 ? 分析被仿制品處方的合理性 ? 如處方合理 ?進行用量篩選優(yōu)化研究 ? 如該處方不采用需進行 詳細 的處方研究 —— 處方不合理 —— 輔料無法獲得 處方設計 處方篩選和優(yōu)化 46 硫辛酸注射液 ? 德國 STADA Pharm GmbH進口，說明書中輔料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（ 60年代處方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高 iv im耐受性 ? 80年代修改處方 ? 乙二胺鹽被氨基丁三醇鹽替代，刪除苯甲醇，降低丙二醇用量（最終取消了丙二醇） ? 新處方 制劑極大提高了局部耐受性 ? 工藝改進： 控制注射用水中氧含量，充氮氣 ? 國內仿制產品 —— 采用 60年代已被淘汰的處方？ 案例分析 47 處方開發(fā)研究 ? 被仿制品處方未知 處方需進行設計和詳細篩選和優(yōu)化后研究確定 原料藥的質量控制（來源、質量要求？） 輔料的質量控制（來源、質量要求？） 處方篩選和優(yōu)化 處方設計 處方組成的考察 48 ? 購買已批準上市的注射用原料藥 ， 提供合法來源及質量控制的詳細資料 ? 采用新 研制的原料藥申報注射劑 與制劑同時申報 按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報資料 原料藥經技術審評符合要求是其注射制劑批準臨床（免臨床制劑批準生產）的必要條件。 注射劑原料藥的質量控制 49 ?采用已批準上市的非注射途徑原料藥 注射用原料藥 ?已有上市 ， 改用注射用原料藥 。 ?無 對原料藥精制并制定內控標準 重點關注： ? 精制工藝選擇依據，詳細精制工藝及其研究資料 ? 精制前后的質量對比研究資料 雜質研究 ?《 化學藥品雜質研究技術指導原則 》 ? 內控標準 ? 重點是在原質量標準基礎上加強對影響藥品安全性指標的控制。 必要時需進行相關的安全性研究驗證質量標準控制是否合理。 注射劑原料藥的質量控制 50 ? 輔料選擇的一般原則 ? 符合藥用要求 ? 不應與主藥發(fā)生不良相互作用 ? 根據制劑需要選擇必要的輔料 ? 詳細調研輔料理化性質外，還需注意： ? 已上市產品中給藥途徑，該給藥途徑下的安全性？ 有無更好輔料替代？ (如眼科制劑的抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細胞損傷較大 ） ? 各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超出常規(guī)？用量有無可靠依據？ ? 相容性 藥物與輔料間，不同輔料間 處方組成的考察 —— 輔料 51 注射劑輔料的質量控制 選用輔料的基本原則 ? 符合注射用要求 ? 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應盡可能少。 ? 盡可能采用注射劑常用輔料。 52 采用 SFDA尚未批準供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報注冊 ， 除以下情況： ■ 使用國外公司生產 ， 并且已經在國外上市注射劑中使用 ， 但尚未正式批準進口的輔料 申請臨床 暫不要求提供 《 進口藥品注冊證 》 須提供該輔料國外藥用依據 、 相應質 量控制資料 （ 如質量標準及檢驗報告 ） 制劑批準生產前所用輔料應獲得進口注冊 。 ? 關注：該輔料的用量 ？ 國外注射劑中使用情況 ？ 注射劑輔料的質量控制 53 輔料相容性研究 ? 指導原則 輔料用量大：原料藥 /輔料 =1： 5 物理混合 輔料用量?。涸纤?/輔料 =1： 1： 物理混合 【 考察 】 影響因素試驗條件（強光、熱、濕），時間10天？更長？ 加速試驗 40℃/75%RH ， 1個月？ 【 注意 】 以原料藥、輔料作為試驗對照組 54 ? 制劑基本性能評價 —— 設計試驗（如比較法，正交設計等）進行最佳選擇 —— 考察指標：影響質量和穩(wěn)定性的關鍵項目，關注制劑的個性化指標考察 ? 穩(wěn)定性評價 對制劑基本項目考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品繼續(xù)進行影響因素、加速考察 —— 直到可以區(qū)分不同處方的差異 ! ? 確定的影響制劑質量的關鍵因素 處方篩選和優(yōu)化 55 處方篩選和優(yōu)化 —— 處方確定 ? 對于仿制藥而言，常規(guī)制劑處方及工藝在臨床研究前已經確定 。 ? 特殊制劑，如緩釋制劑等，需根據臨床研究的結果進一步調整和優(yōu)化處方。 例 ：某緩釋制劑 體外研究顯示釋放符合要求 體內數(shù)據顯示釋藥速度過快 56 案例分析 處方組成考察 —— 輔料的質量控制不符合要求 多烯磷脂酰膽堿注射液 【 處方組成 】 主藥，膽酸，維生素 E，苯甲醇等 ? 主要輔料膽酸為供口服用，輔料的質量控制不符合 《 化學藥品注射劑基本技術要求 》 的規(guī)定 ? 防腐劑、抗氧劑用量篩選研究不充分，未結合輔料的作用和穩(wěn)定性考察結果提供其用量的可靠依據。 57 ? 熊去氧膽酸 CP2022版 口服制劑用 【 含量 】 % 滴定法 【 雜質控制 】 TLC法 ? 豬去氧膽酸 地升國標 人工牛黃原料用 【 含量 】 % 滴定法 【 雜質控制 】 無 ? 膽酸 中藥標準 人工牛黃原料用 【 含量 】 80% UV法 【 雜質控制 】 無 ? 脫氧膽酸鈉 未批準藥用 企業(yè)標準 ? 去氧膽酸鈉 無進口注冊申請證明性文件，也未提供制備工藝和質量控制等研究資料 各種膽酸鹽質量控制不符合規(guī)定 58 案例分析 處方設計未考慮藥物性質 /輔料性質，處方設計不合理 二巰丁二酸膠囊 【 處方 】 二巰丁二酸 250mg，滑石粉 【 主要問題 】 ? 藥物水溶解性差，處方設計僅選擇一種輔料， 輔料選擇單一，設計 2個處方 ，篩選沒有進行溶出度考察 鹽酸小檗堿 制劑 【 處方 】 鹽酸小檗堿 50g，輔料，日落黃 50g/1000g 【 主要問題 】 處方設計時日落黃 用量缺乏依據 ！ 59 案例分析 處方篩選優(yōu)化 —— 缺乏關鍵考察項目，結果不可靠，無法說明處方的可行性 克霉唑陰道片 【 處方篩選 】 設計 5個處方，考察性狀、顆粒流動性、硬度、 pH值、融變時限、含量、有關物質 【 主要問題 】 克霉唑為水難溶性藥物 ? 重要考察項目 —— 溶出度？ 【 建議 】 陰道制劑（片、栓、泡騰片等）處方研究中注意： ? 水溶性差的原料藥的粒度控制 ? 溶出度研究 60 案例分析 處方篩選優(yōu)化 —— 缺乏關鍵考察項目，結果不可靠，無法說明處方的可行性 雙氯芬酸鈉凝膠 【 處方篩選 】 設計 4個處方，考察外觀、含量、有關物質等 【 主要問題 】 經皮給藥外用制劑， 與 療效有關的重要項目 —— 經皮滲透情況的比較研究？ 【 建議 】 外用制劑處方研究中注意： ? 體外 經皮滲透比較研究 ? 考慮（ 可能的藥效學研究）？ 61 案例分析 處方篩選優(yōu)化 —— 缺乏 關鍵考察項目 ，結果不可靠，無法說明處方的可行性 多潘立酮混懸液 【 處方 】 主藥，對羥基苯甲酸甲酯 甲酸丙酯 ，蔗糖 300g，助懸劑 /1000ml 【 主要問題 】 處方未篩選。 含糖量 30％，防腐劑用量無試驗依據（篩選 /穩(wěn)定性試驗） 【 注意 】 考察 沉降體積比、粘度、重分散性等 ? 防腐劑用量需經篩選和試驗（效能）確定 62 ? 認真進行仿制制劑處方組成的考察和研究 ? 有可參考信息時，注意 分析上市處方處方組成的合理性，哪個更優(yōu)？ ? 原料藥（給藥途徑、雜質水平、粒度、晶型等）和輔料（給藥途徑、用量范圍、發(fā)揮作用的適合條件、型號、生產企業(yè)等）的質量控制是否符合要求？ ? 仿制制劑原料藥的理化性質應充分了解 ? 重視輔料 /主藥相容性研究 案例給予我們的提示 63 ? 處方設計應明確考察目的，有針對性研究 ? 基于 前期對藥物 /輔料考察有針對性設計，系統(tǒng)設計各種處方進行篩選研究 ? 實踐經驗可以幫助簡化設計 ? 處方與制備工藝密切相關，制備工藝的設計和選擇應充分考慮制劑工