【正文】 藥物的特性 路徑：充分的文獻(xiàn)調(diào)研和方法比較 即往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗(yàn) 方法的優(yōu)化和調(diào)整 多種方法的相互比較、相互補(bǔ)充 15 84 進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證：定量試驗(yàn)和限度試驗(yàn) 定量試驗(yàn)關(guān)注準(zhǔn)確度、精密度、專(zhuān)屬性、定量限、線(xiàn)性、范圍、耐用性 限度試驗(yàn)關(guān)注專(zhuān)屬性、檢測(cè)限、耐用性 路徑（專(zhuān)屬性研究）： 原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察 原料藥或制劑的破壞試驗(yàn) 雜質(zhì)加入試驗(yàn)（可以得到雜質(zhì)） 和藥典方法或經(jīng)論證的其他方法進(jìn)行比較 峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)） 16 85 確定雜質(zhì)限度：核心是雜質(zhì)的安全性 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（決策樹(shù)） 被仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、雜質(zhì)種類(lèi)和水平 論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻(xiàn)資料 路徑：仿制藥和被仿制藥的雜質(zhì)對(duì)比研究 被仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度要求 文獻(xiàn)資料的分析 雜質(zhì)安全性研究 17 86 擬定標(biāo)準(zhǔn)： HPLC－自身對(duì)照法 ， C18柱 ， 甲醇－水 （ 10： 90） ， 250nm 歐洲藥典： （ 1） 雜質(zhì) A， 205nm； （ 2） 雜質(zhì) B，215nm； （ 3） 雜質(zhì) C和其他雜質(zhì) ， 210nm 應(yīng)注意分析兩種方法的優(yōu)缺點(diǎn) 應(yīng)注意驗(yàn)證所用方法是否可以有效檢出已知雜質(zhì) A、 B、 C、 E以及其他可能存在的工藝雜質(zhì) 奧沙利鉑 50 87 ? 關(guān)于藥學(xué)對(duì)比研究的幾點(diǎn)要求 對(duì)比研究用對(duì)照品的選擇原則： （ 1）首選原研企業(yè)產(chǎn)品； （ 2）如無(wú)法獲得原研產(chǎn)品，可采用 ICH成員國(guó)上市產(chǎn)品； （ 3）其他情況下，應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對(duì)比研究，所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。 （ 4）在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。 88 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié) — 樣品情況 /考察條件 /考察指標(biāo) /考察結(jié)果 — 對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析 — 提出貯存條件 /有效期 （ 1）試驗(yàn)樣品 批號(hào) 樣品 1 樣品 2 樣品 3 規(guī)格 原料藥來(lái)源及批號(hào) 生產(chǎn)日期及地點(diǎn) 批量 內(nèi)包裝材料 89 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié) （ 2）研究?jī)?nèi)容 影響因素試驗(yàn) 光、熱、濕 其他 對(duì)酸、堿、氧化和金屬離子敏感性？ 加速試驗(yàn) （中間條件試驗(yàn)） 長(zhǎng)期試驗(yàn) 建議同時(shí) 30177。 2℃/65 177。 5%RH 其他試驗(yàn) 根據(jù)樣品特點(diǎn)進(jìn)行的相關(guān)研究 90 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié) （ 2）研究?jī)?nèi)容 ? 低溫凍融試驗(yàn) ? 注射劑進(jìn)行的容器密封性試驗(yàn) ? 使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究（配伍穩(wěn)定性、多劑量包裝產(chǎn)品開(kāi)啟后穩(wěn)定性、制劑與用藥器具的相容性試驗(yàn)等） （ 3）研究結(jié)論 明確內(nèi)包材、貯藏條件注、有效期、對(duì)說(shuō)明書(shū)中相關(guān)內(nèi)容的提示 91 穩(wěn)定性 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察 后續(xù)穩(wěn)定性研究方案 （重要?。? 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果 /圖譜 92 凍融試驗(yàn) /熱循環(huán)試驗(yàn) 溫度變化可能引起物相分離 、 黏度減小 、沉淀或聚集的藥品 ， 需要考察運(yùn)輸或使用過(guò)程中由于溫度變化可能對(duì)質(zhì)量造成的影響 ? 溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的藥品 ， 試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán) ， 每次循環(huán)在 2~8℃ 兩天 ， 然后在40℃ 加速條件下考察兩天 ? 可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品 ， 試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán) ， 每次循環(huán)在 10~20℃ 兩天 ， 然后在 40℃加速條件下考察兩天 93 配伍穩(wěn)定性試驗(yàn) 對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的注射液 、粉針劑等 ， 按照臨床使用方法配制成溶液 /混懸液 ， 考察該溶液 /混懸液在一定時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性 ， 以確定配制后的貯存條件 、 使用時(shí)間 對(duì)臨床擬配伍使用的溶液均應(yīng)考察 考察時(shí)間應(yīng)涵蓋預(yù)定的臨床使用時(shí)間 考察指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品的特點(diǎn)相適應(yīng) 59 94 95 關(guān)于氣候帶 ?長(zhǎng)期試驗(yàn)的一般條件是根據(jù)國(guó)際氣候帶制定。 氣候帶 計(jì)算數(shù)據(jù) 推算數(shù)據(jù) 溫度 ① ℃ MKT② 濕度RH% 溫度 ℃ 濕度RH% I 溫帶 42 21 45 II 地中海氣候，亞熱帶 52 25 60 III 干熱帶 35 30 25 IV 濕熱帶 76 30 70 ① 記錄溫度；②平均熱力學(xué)溫度 96 ?2022年 2月， ICH/WHO發(fā)布 Regulator’s Bulletin ?調(diào)整后的氣候帶 Ⅳ 作為穩(wěn)定性試驗(yàn)測(cè)定條件的穩(wěn)定性研究結(jié)果可適用于四個(gè)氣候帶 ： 氣候帶 Ⅳ 30℃ （ 177。 2℃ ） /65%（ 177。 5%） RH ?我國(guó)氣候情況較為復(fù)雜 ,盡可能考慮到上市產(chǎn)品所處的不同環(huán)境，以保證在某些條件下，如高濕高熱、干燥地區(qū)、寒冷地區(qū)的產(chǎn)品穩(wěn)定性。 ?30℃ （ 177。 2℃ ） /65%（ 177。 5%） RH 97 穩(wěn)定性研究的結(jié)果評(píng)價(jià) 仿制藥的貯藏條件 、 有效期確定 原則上仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種 ，例如需要采用更加苛刻的貯藏條件 ， 或在上市產(chǎn)品有效期范圍內(nèi)研制產(chǎn)品的質(zhì)量已不符合規(guī)定等 。 如果仿制藥的穩(wěn)定性低于上市品種 ， 不應(yīng)直接調(diào)整貯藏條件或有效期 ， 而應(yīng)考慮通過(guò)優(yōu)化處方工藝 、 提高原 /輔料質(zhì)量等提高仿制藥的穩(wěn)定性 。 98 —— 原料藥、制劑及生物等效性 —— 對(duì)于選用 CTD格式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人，除按照 “ CTD格式申報(bào)資料提交要求 ” 整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報(bào)資料填寫(xiě)本表，并提交電子版。 本表中的信息是基于申報(bào)資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報(bào)資料保持一致，并在各項(xiàng)下注明所對(duì)應(yīng)的申報(bào)資料的項(xiàng)目及頁(yè)碼。本表的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。 CTD格式主要研究信息匯總表 99 阿卡波糖 關(guān)鍵工藝研究及過(guò)程控制 工藝驗(yàn)證 有關(guān)物質(zhì)研究及控制 批準(zhǔn) 獲得 FDA批準(zhǔn) 獲得 COS認(rèn)證 SFDA批準(zhǔn)上市 NOOOOOO HH O C H 2O HH OO HH OH O C H 2O HO HO HH OH O C H 2C H 3HO H?注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)例 100 ? 關(guān)鍵工藝研究及過(guò)程控制 ? 菌株鑒定及傳代穩(wěn)定性 ? 關(guān)鍵工藝研究 物理參數(shù) 溫度、壓力等 化學(xué)參數(shù) pH、溶氧量、糖類(lèi)、氨基氮、磷、電導(dǎo)率等 生物學(xué)參數(shù) 菌絲濃度等 發(fā)酵代謝曲線(xiàn) pH、總糖、氨基氮、菌濃、效價(jià) ? 提取、精制研究，是否有效除去雜質(zhì)？ ? 工藝驗(yàn)證 三批，批產(chǎn)量約 40kg，證明關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制和中間體的控制可行 101 ? 有關(guān)物質(zhì)研究及控制 ? 色譜條件 同 EP原料藥方法 ? 方法學(xué)研究及驗(yàn)證 — EP收載已知雜質(zhì) A、 B、 C、 D、 E、 F、 G — 粗品（雜質(zhì)水平高） — 酸、堿、熱等強(qiáng)制降解，物料基本平衡。 — 線(xiàn)性、準(zhǔn)確度等方法學(xué)驗(yàn)證 ? 有關(guān)物質(zhì)檢查限度制訂 同 EP 總量 % 已知雜質(zhì) AG 加校正因子 %% 未知單一雜質(zhì) %，未知雜質(zhì)總量 % 102 ? “The quality of drug substances and drug products is determined by their design, development, inprocess controls, GMP controls, process validation, and by specifications applied to them throughout development and manufacture.” Characteristics Goal Lifecycle ICH Q6A 結(jié) 語(yǔ) 103 ? 建立完整的生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制體系 核心 化藥注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要求 仿制藥中率先推行 CTD注冊(cè)申報(bào) ? 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計(jì)一個(gè)高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。 ? 提升藥物研發(fā)水平， 促進(jìn)國(guó)際交流和接軌 結(jié) 語(yǔ) 10