【正文】 起草 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定》 及其相關(guān)附件國(guó)際上 DMF制度狀況? 管理范圍 ：原料藥、輔料、藥包材、化學(xué)中間體等，有些國(guó)家包括產(chǎn)品 DMF? 管理方式 ：技術(shù)文檔 備案式 管理，公開(kāi)部分的信息供制劑企業(yè)選擇原輔料時(shí)使用，非公開(kāi)部分信息供藥品當(dāng)局在制劑審批和生產(chǎn)企業(yè)檢查時(shí)使用? 管理特點(diǎn) ：非強(qiáng)制性，自愿性質(zhì)；不對(duì)DMF實(shí)施審查和批準(zhǔn)；國(guó)際 DMF制度的特點(diǎn)? 保護(hù)企業(yè)秘密， DMF分為公開(kāi)部分和非公開(kāi)部分，保護(hù)了企業(yè)的技術(shù)秘密? 提高審評(píng)效率，藥品管理部門(mén)對(duì)多個(gè)原輔材料的制劑引用有了提高效率的手段，企業(yè)通過(guò)直接引用 DMF數(shù)據(jù)，減少了技術(shù)資料的重復(fù)申報(bào)? 動(dòng)態(tài)延伸監(jiān)管，可以通過(guò)技術(shù)文檔對(duì)供應(yīng)鏈實(shí)施延伸監(jiān)管? 責(zé)任界定明確，制劑生產(chǎn)企業(yè)是真正責(zé)任主體，并有供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任建立我國(guó) DMF制度的目標(biāo)為 技 術(shù)審評(píng) 服 務(wù)?有利于企 業(yè) 申 報(bào)真 實(shí) 技 術(shù) 文檔，提高 審評(píng) 可靠性?制 劑 技 術(shù) 文檔中DMF直接引用，提高 審評(píng) 效率?電 子化 CTD格式文件的申 報(bào) ，促進(jìn)電 子化 審評(píng) ，提高 審評(píng) 水平為動(dòng)態(tài) 核 查檢查服 務(wù)?為現(xiàn)場(chǎng)檢查 提供技 術(shù)資 料?為動(dòng)態(tài) GMP檢查提供技 術(shù)資 料?提高以品種 為 中心的 檢查 水平?提高 對(duì) 生 產(chǎn)過(guò) 程可控性和供 應(yīng)鏈的可溯源性為 制 劑 企 業(yè) 服 務(wù)?促 進(jìn) 制 劑 企 業(yè) 以科學(xué)研究決定使用原 輔 材料的適用性?落 實(shí) 制 劑 企 業(yè) 是第一 責(zé) 任人，促進(jìn) 供 應(yīng)鏈審計(jì)?責(zé) 任清晰，提高藥 用原 輔 材料廠商的 過(guò) 程控制和質(zhì) 量保 證 水平我國(guó)藥品 DMF制度的構(gòu)想? 圍繞技術(shù)審評(píng)，以 CDE審評(píng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺(tái)，逐步建立、推廣和完善我國(guó)的 DMF系統(tǒng)?；究蚣堋⒐芾矸绞胶蛧?guó)際通用模式一致：? 自愿報(bào)送原則? 分為公開(kāi)和非公開(kāi)部分原則? 不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則? 按照 CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則? 持有者授權(quán)使用原則? 變更控制的原則我國(guó)藥品 DMF制度的基本內(nèi)容? 范圍 ：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。? 程序 ：按照要求提交符合 CTD格式技術(shù)資料的過(guò)程。? 管理 ： CDE具體維護(hù)、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。? 使用 ：藥品的技術(shù)審評(píng)和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件? 2023年 5月 5日發(fā)布了《關(guān)于對(duì) CTD格式申報(bào)資料征求意見(jiàn)的函》（食藥監(jiān)注函[2023]86號(hào)）? 擬對(duì)仿制藥 CTD格式申報(bào)資料提出具體要求? 包括 CTD格式申報(bào)資料要求（藥學(xué)部分和生物等效性部分）? 主要研究資料匯總表（藥學(xué)部分和生物等效性部分）提示 :重點(diǎn)專(zhuān)注 藥包材 研究及注冊(cè)中存在的主要問(wèn)題 藥品包裝材料和容器的組成 ： － 直接接觸藥品的包裝材料和容器 － 外包裝 － 附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）藥品包裝材料 /容器的總體要求：– 能對(duì)原料藥或制劑提供足夠的保護(hù)– 和原料藥或制劑具有良好的相容性216。 材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下 是安全的實(shí)例 1. CDE發(fā)補(bǔ) 、 退審意見(jiàn)案例例 : 某片劑擬采用鋁塑袋包裝。但該藥物易吸潮，首次服用開(kāi)啟后，剩余藥片有吸潮的可能，但未結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料，并未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析 .例 :XXX氯化鈉注射液補(bǔ)充申請(qǐng)擬增加五層共擠膜輸液用袋包裝 ,但未提供藥品與包裝袋的相容性試驗(yàn)資料 ,故現(xiàn)有研究資料不能支持改變包材的申請(qǐng) .例 :某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。但未提供變更后的密封性研究以及新包裝的穩(wěn)定性研究資料 .例 某注射劑由玻璃瓶改為共擠輸液袋包裝 ,但忽略了生產(chǎn)工藝對(duì)變更后包裝材料的適應(yīng)性 ,未進(jìn)行注射劑滅菌條件對(duì)包裝材料的影響研究 .例 本品包材變更后 ,穩(wěn)定性考察設(shè)計(jì)不全面 :未考察產(chǎn)品同封口系統(tǒng)可能的相互作用未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比實(shí)例實(shí)例 2.CDE“新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù) ”論論文文 ——《 化學(xué)藥物包裝材料化學(xué)藥物包裝材料 (容器容器 )的選擇原則的選擇原則和方法的有關(guān)思考和方法的有關(guān)思考 》》實(shí)例 3.CDE電子刊物《 注射劑產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇考慮 》》? 實(shí)例實(shí)例 4.CDE“新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù) ”論文論文 ——《《 藥學(xué)研究資料綜述撰寫(xiě)的基本考慮藥學(xué)研究資料綜述撰寫(xiě)的基本考慮 (二二 )》》? 實(shí)例實(shí)例 5.CDE組織召開(kāi)了 “藥品包材的法規(guī)、技術(shù)要求及相容性研究 研討會(huì) ”(2023年 7月 9日 )會(huì)議邀請(qǐng)了浙江藥品包裝材料檢驗(yàn)中心、浙江省食品藥品檢驗(yàn)所藥品包裝材料室主任俞輝教授和美國(guó)百特公司的首席科學(xué)家 DennisJenke先生，分別就 “直接接觸藥品包裝材料的法規(guī)和技術(shù)要求 ”和 “藥品與包裝材料的相容性研究 ”進(jìn)行了專(zhuān)題演講。與會(huì)人員和專(zhuān)家就包材的選擇，尤其是 高風(fēng)險(xiǎn)品種包材的選擇問(wèn)題，如何從包材中獲得可提取物，如何對(duì)可浸出物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià) 等問(wèn)題進(jìn)行了深入的討論。 總結(jié) 關(guān)注點(diǎn) :一 .包材的 合法來(lái)源 及在藥品貯存、運(yùn)輸、臨床所有過(guò)程中的 適用性 使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的包材 。 包裝容器的尺寸應(yīng)與藥品規(guī)格相匹配 ,不可用大體積的容器盛裝小體積的藥品 。 輸液用的塑料瓶、塑料袋必須由藥品生產(chǎn)企業(yè)自行配套生產(chǎn) ,不得外購(gòu) 。 ? 二 . 包材的 安全性目前認(rèn)為不合理的包材使用 :輸液劑不宜采用聚氯乙烯 (PVC)包材 ,其中的增塑劑 (DEHP)可能對(duì)人的肝臟毒性和生殖毒性影響。PVC袋子吸附性強(qiáng) ,會(huì)降低藥物的含量 。生產(chǎn)及焚化過(guò)程中會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生影響 .對(duì)血液制品 (如紅細(xì)胞保存液、血液保存液 )例外 .已淘汰的包材 :非易折安瓿、鉛錫軟膏管、軟木塞產(chǎn)品、普通鋁蓋以及粉針劑的安瓿包裝 .藥用天然膠塞 :已強(qiáng)制淘汰 .? 三 . 關(guān)于包材的 保護(hù) 作用關(guān)注包材是否能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠的保護(hù)，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響 根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，需考慮的因素有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等 ～ 避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器 ～ 防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性 ～ 避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如 LDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封性等液體制劑 ,應(yīng)特別關(guān)注容器 密封性 試驗(yàn)是否符合要求 。液體產(chǎn)品采用半透性容器 ,加速試驗(yàn)應(yīng)考察其失水性 ,還需關(guān)注選用單劑量包裝 /多劑量包裝的合理性 .? 四 . 關(guān)于包材的 相容性 藥物和包材 /容器之間不應(yīng)發(fā)生不良的相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對(duì)于包材 /容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔(dān)憂。 eg：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會(huì)有遷移的可能，尤其是對(duì)于液體制劑而言，需考慮 遷移 或 滲出量 的影響 對(duì)含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑 ,應(yīng)根據(jù) 遷移試驗(yàn) 結(jié)果 ,評(píng)價(jià)包裝材料中的成分是否會(huì)滲出至藥品中 ,引起質(zhì)量變化 .并根據(jù) 吸附試驗(yàn) 結(jié)果評(píng)價(jià)是否會(huì)因包材的吸附 /滲出而引起藥品濃度的改變 ,產(chǎn)生沉淀 。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)品種 (經(jīng)口 、鼻吸入制劑、注射劑、眼用制劑等 )應(yīng)特別注意相容性試驗(yàn) .使用 丁基膠塞的頭孢類(lèi)注射劑 必須進(jìn)行相容性試驗(yàn) .相互作用研究? 遷移試驗(yàn) ：考察在選定的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會(huì)滲出到產(chǎn)品中，具體滲出的成份以及滲出量。通?？上扔?提取試驗(yàn) 進(jìn)行預(yù)測(cè)。 提取試驗(yàn)： 將一定量的包材（為了增加表面積，通常是切割成小塊），置于制劑所用的溶媒系統(tǒng)中（也可選用更強(qiáng)的溶劑系統(tǒng)），在較高溫度下（為了提高提取速率），放置一定時(shí)間，分析提取液中的成份。? 吸附試驗(yàn) ：如需重點(diǎn)關(guān)注影響產(chǎn)品性能的防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑的吸附以及主藥的吸附 具體可參見(jiàn)藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則? 五 . 關(guān)于包材與滅菌工藝的 適用性對(duì)于無(wú)菌制劑 ,應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳滅菌方法 ,再選擇包裝材料 ,不能因包裝材料的熱不穩(wěn)定性 ,而作為不使用具有高無(wú)菌保證水平的最終滅菌方法的理由 .現(xiàn)階段無(wú)菌制劑通常采用的塑料材質(zhì)包裝容器的耐熱性情況如下 :塑料瓶包裝一般是聚丙烯 (PP),可采用過(guò)度殺滅法 。聚乙烯 (PE)材料的塑料瓶 ,只能耐受殘存概率法的滅菌條件 。多層共擠袋 (三 、五層 ),如為聚丙烯 (PP)膜 ,一般可采用過(guò)度殺滅法 。如為聚乙烯 (PE)膜 ,則只能耐受殘存概率法的滅菌條件 .? 六 . 關(guān)于臨床 適應(yīng)性應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)所使用的包材是否能滿(mǎn)足臨床應(yīng)用的需求 .如果使用定量給藥系統(tǒng) ,如滴管、筆式注射劑、干粉吸入器等 ,須評(píng)價(jià)給藥劑量的可重復(fù)性及準(zhǔn)確性 .動(dòng)向之三 :積極推進(jìn) 藥品標(biāo)準(zhǔn) 的提高? 藥品再評(píng)價(jià)? 藥品標(biāo)準(zhǔn)提高 (重點(diǎn) :CDE對(duì) 雜質(zhì)研究 的最新要求 )? 2023年版藥典修訂 (重點(diǎn) :新版藥典對(duì) 雜質(zhì)控制 的最新進(jìn)展 )? 說(shuō)明書(shū)標(biāo)簽規(guī)范? 藥品再注冊(cè)2023版《中國(guó)藥典》落實(shí)了 2023個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高 ? 1.堅(jiān)持 科學(xué)、實(shí)用、規(guī)范 的原則 。? 2.堅(jiān)持 質(zhì)量可控 的原則 重點(diǎn)解決質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)老化 ,標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不可控的問(wèn)題 。? 3.堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn) 先進(jìn)性 的原則 淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝 。? 4.堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展 國(guó)際化 的原則 注重新技術(shù)和新方法的應(yīng)用 ,積極采用國(guó)外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法。2023年繼續(xù)開(kāi)展 1676個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高工作 ? 重點(diǎn)是完成國(guó)家基本藥物，包括民族藥及中藥注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種 的標(biāo)準(zhǔn)提高工作；? 擬將標(biāo)準(zhǔn)提高工作列入我局 “十二五 ”規(guī)劃，爭(zhēng)取中央財(cái)政的繼續(xù)支持，每年計(jì)劃完成 1000到 2023個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高，從而利用五到六年時(shí)間全面提升我們國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平。? 配合醫(yī)改工作和基本藥物制度的實(shí)施，做好基本藥物的質(zhì)量保證。現(xiàn)已完成基本藥物目錄品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果制定了標(biāo)準(zhǔn)提高工作方案， 力爭(zhēng)于今年完成所有基本藥物品種的標(biāo)準(zhǔn)提高和完善工作 ，切實(shí)提高基本藥物質(zhì)量。 2023年版與 2023年版二部增修訂情況比較表 藥藥 典典 收收 載載 品種品種 新增品種新增品種 保留上保留上版品種版品種 修修 訂訂 品種品種 修修 訂訂 幅度幅度2023年版年版 1967個(gè)個(gè) 327個(gè)個(gè) 1640個(gè)個(gè) 522個(gè)個(gè) %2023年版年版 2135個(gè)個(gè) 270個(gè)個(gè) 1865個(gè)個(gè) 1500個(gè)個(gè) %2023年版與 2023年版藥典主要項(xiàng)目收載情況比對(duì)表增修訂項(xiàng)目增修訂項(xiàng)目 2023年版年版 2023年版年版紅外光譜鑒紅外光譜鑒別別原料藥原料藥 530 580制劑制劑 1 73有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) HPLC方方法法 142 707殘留溶劑殘留溶劑 24 97滲透壓摩爾濃度滲透壓摩爾濃度 4 45溶出度或釋放度溶出度或釋放度 315 414含量均勻度含量均勻度 165 219無(wú)菌檢查方法無(wú)菌檢查方法 107 132細(xì)菌內(nèi)毒素　細(xì)菌內(nèi)毒素　 216 372含量測(cè)定含量測(cè)定 HPLC法法 359 694目前有關(guān)物質(zhì)研究存在的主要問(wèn)題? 研究基礎(chǔ)薄弱? 雜質(zhì)來(lái)源不清? 雜質(zhì)檢查方法缺乏針對(duì)性? 雜質(zhì)檢查結(jié)果難以評(píng)價(jià)需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗(yàn)證水平。關(guān)注之一 :引入 雜質(zhì)譜 的概念 Impurity Profile （ 雜質(zhì)譜 ） : A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 對(duì) 存在于 藥 品中所有 已知 雜質(zhì) 和 未知雜質(zhì) 的 總 的描述。雜質(zhì)質(zhì)控理念的變遷純度控制雜質(zhì)控制 雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜 控制第一次飛躍第二次飛躍︱︱雜質(zhì)譜控制的基本要求 雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類(lèi)、含量、來(lái)源雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類(lèi)、含量、來(lái)源及結(jié)構(gòu)等信息。及結(jié)構(gòu)等信息。通過(guò)雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中通過(guò)雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中 雜質(zhì)概雜質(zhì)概貌貌 （種類(lèi)、含量、來(lái)源和結(jié)構(gòu)等）；（種類(lèi)、含量、來(lái)源和結(jié)構(gòu)等）；有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效的有效 檢出和確認(rèn)檢出和確認(rèn) ；；跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估雜質(zhì)的的影響，評(píng)估雜質(zhì)的 可接受水平可接受水平 ；；結(jié)合結(jié)合 規(guī)?；a(chǎn)規(guī)模化生產(chǎn) 時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評(píng)估雜質(zhì)安時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評(píng)估雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。 原料藥的雜質(zhì)譜原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分：⒈ 各種無(wú)機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴ 工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵ 各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入⑶ 不潔凈的空間和包裝材料引入⒉ 各種有機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴ 各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑）⑵ 工藝合成的副產(chǎn)物⑶ 降解物因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷ 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物藥物制劑的雜質(zhì)譜藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實(shí)體之外的其他任何成分⒈ 各種無(wú)機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴ 工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。⑵ 各個(gè)原料藥和輔料引入16